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新型抗体有望根除慢性髓系白血病干细胞2019年10月26日

伊马替尼(imatinib)是酪氨酸激酶抑制剂(TKI),于2001年批准上市后,彻底改变了慢性髓系白血病(CML)的治疗方法。在接受伊马替尼治疗的CML患者中,80%以上可获得完全缓解。

但是,大多数CML患者在病情完全缓解后,体内CML干细胞仍会存在数年。如果停用伊马替尼或其他类似药物,白血病干细胞就会导致疾病复发,甚至在某些情况下,即使持续治疗也会出现复发。

在小鼠以及离体人癌细胞的试验中,加州大学洛杉矶分校(UCLA)的研究人员发现了一种根除CML干细胞的方法。这一进展可能最终不仅可以帮助治疗CML,而且还可以帮助治疗其他癌症。他们的研究成果于近期在《The Journal of Clinical Investigation》上发表。

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在过去的十年中,UCLA Jonsson综合癌症中心的John Chute博士和他的同事们证明了一种由骨髓产生的的分子——-多效生长因子(PTN),它可以促进正常造血干细胞生长并从应激中恢复。为了验证PTN是否也可能在CML干细胞的存活中发挥作用,研究小组研究了携带CML致病融合基因的小鼠。通常,这些小鼠会很快出现CML的症状,平均只能存活3-4个月。但是,携带CML致病基因而缺乏PTN基因的小鼠,其白细胞水平正常,且存活时间接近其他小鼠的2倍。

进而,科学家将携带CML致病基因的小鼠的造血干细胞移植到健康小鼠中,则新小鼠患CML。当研究人员使用缺乏PTN的小鼠造血干细胞进行相同的试验时,新小鼠几乎没有白血病的证据,其致癌基因的水平还不到对照组小鼠的1%。

研究小组从CML患者体内分离出CML干细胞,发现这些细胞的PTN水平是健康造血干细胞的百倍。进一步的试验表明,CML细胞除了会与体内正常存在的PTN发生反应外,还会产生自己的PTN。

Chute博士说:“这提供了一个癌症干细胞的示例,该癌症干细胞通过劫持一种通常支持健康造血干细胞生长的蛋白质来维持自身疾病的生长。”

当研究人员使用抗PTN抗体阻断离体人癌细胞中的PTN时,CML干细胞开始死亡。Chute博士说:“正常细胞可以在没有PTN的情况下增殖和存活。但是,人CML干细胞相对依赖PTN,没有PTN就不能很好地存活。”

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为了评估抗PTN抗体的治疗潜力,研究小组在小鼠中测试了伊马替尼联合抗PTN抗体的疗效。总之,这些药物实际上消除了已经移植到小鼠体内的人类CML细胞。该研究的资深作者John Chute博士说:“我们的结果表明,将这种新的靶向疗法与TKI联合使用,可以根除CML干细胞。这可能使得CML患者不需要终生服用TKI。”

提醒

抗PTN抗体仅用于临床前研究,尚未在人体中进行测试,也未经FDA批准可安全有效地用于人体。Chute博士表示,研究人员正在研究抗PTN抗体,使其与人类产生的抗体更加相似以不被免疫系统排斥。