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纳武利尤单抗联合Brentuximab Vedotin治疗复发/难治性原发性纵隔B细胞淋巴瘤2019年09月05日

原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)是一种罕见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL),患者的中位年龄为35岁。一线治疗后约10%~20%的PMBL患者不能获得治愈。化疗敏感的复发患者可能通过自体造血干细胞移植(ASCT)获益。然而,复发/难治性(R/R)PMBL患者的预后不良,挽救性化疗的客观缓解率(ORR)约为25%,R/R PMBL诊断后2年总生存率(OS)低至15%。目前R/R PMBL的标准治疗方案还未建立;通常采用与其他类型弥漫性大B细胞淋巴瘤类似的治疗。所以R/R PMBL患者亟需新的治疗方案。

CheckMate 436研究是一项开放标签、多中心、多臂I/II期临床试验,在CD30+ R/R NHL患者中评估了Nivolumab(纳武利尤单抗)联合Brentuximab Vedotin(本妥昔单抗)的疗效与安全性。II期扩展队列研究中R/R PMBL组的结果于近期发表在《Journal of Clinical Oncology》杂志网站上。

研究背景

PMBL的特征在于程序性死亡受体-1(PD-1)配体的高表达和CD30的可变表达;其遗传特征与经典霍奇金淋巴瘤(cHL)有很多相似之处。

Nivolumab(纳武利尤单抗)是一种抗PD-1免疫检查点抑制剂,brentuximab vedotin(BV,本妥昔单抗)是一种抗CD30抗体-药物偶联物。

有研究证实了纳武利尤单抗联合BV在cHL中的有效性和安全性,完全缓解率(CRR)可达67%,表明这两种药物之间存在潜在的协同作用。基于PMBL和cHL的共同特征以及PD-1抑制剂和BV的潜在协同作用,研究者们进行了I/II期CheckMate 436研究。

研究方法

入组患者为已确诊R/R PMBL的成人(≥18岁)患者,ECOG评分为0-1,具有≥1处病变,且免疫组化检测肿瘤组织CD30表达水平≥1%,既往接受过自体造血干细胞移植(ASCT)或≥2种化疗方案治疗。主要排除标准包括既往接受同种异体造血干细胞移植(allo-HCT)、活动性自身免疫疾病、胰腺炎病史、CNS受累以及既往接触抗CD30治疗或靶向T细胞共刺激或检查点途径的药物。

患者每3周接受纳武利尤单抗(240 mg静脉注射[IV])和BV(1.8 mg/kg IV)直至疾病进展或不可接受的毒性(第1周期BV第1天给药,纳武利尤单抗第8天给药;随后的周期都在第1天给药,两种药物间隔至少30分钟)。主要终点是研究者根据Lugano 2014标准评估的客观缓解率(ORR)和安全性。

研究结果

共有30名R/R PMBL患者入组接受治疗与评估。1名患者在第1周期第1天接受BV治疗后要求停止治疗。在数据截止时,4名患者仍继续接受治疗; 停止治疗的最常见原因是达到最大临床获益(n=10,如下图)。在获得最大临床获益的10名患者中,8名接受了后续HCT治疗,1名接受了巩固放疗,1名未接受额外治疗。

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患者处置:(*)最大临床获益由研究者确定,8名患者接受了后续HCT治疗,1名接受了巩固放疗,1名未接受额外治疗。(†)1名患者因胃肠道穿孔住院治疗,1名患者患有败血症。(‡)3名患者进行移植。

中位随访11.1个月,研究者评估的ORR为73%(95%CI =54%-88%),完全缓解率(CRR)为37%;盲法独立中心审查评估的ORR为70%(95%CI =51%-85%),CRR为43%(如下图)。

疗效.jpeg

中位缓解持续时间、中位无进展生存期(PFS)和中位总生存期(OS)未达到。6个月PFS率为63.5%(95%CI=42.5%-78.6%),6个月OS率为86.3%(95%CI=67.5%-94.6%)。11名患者接受了自体(n=5)或同种异体(n=6)移植的巩固治疗。

25名患者(83%)出现了治疗相关不良事件(TRAEs),其中16名患者(53%)为3-4级TRAEs。最常见的TRAEs是中性粒细胞减少症(30%)和周围神经病变(27%)(如下图)。没有与治疗相关的死亡病例,随访期间,4名患者因疾病进展死亡,1名患者死于与治疗无关的脓毒血症。

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结论

在R/R PMBL患者中,纳武利尤单抗联合BV的ORR高(73%)且持久,CRR达37%,是一种有前景的治疗选择,具有高抗肿瘤活性和可控的安全性。