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外周T细胞淋巴瘤的研究进展

外周T细胞淋巴瘤(PTCLs,或称成熟T细胞淋巴瘤[MTCLs])是一种非霍奇金淋巴瘤(NHL),欧美国家极为罕见,仅占所有NHL病例的约6%-10%,但在亚洲国家更多见,约占所有淋巴瘤的21.4%。其中,最为常见的两种PTCL分别为PTCL非特指型(PTCL-NOS)和血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(AITL)。

PTCL的罕见性大大阻碍了该病的研究进展,目前普遍的治疗方案都来源于非霍奇金B细胞淋巴瘤的治疗,针对PTCL的药物直到十年前才首次获批。近年来随着对PTCL发病机制的了解不断深入,针对PTCL的新药研发迅速推进,为新型疗法取代化疗提供了可能。

PTCL前线治疗是否存在标准疗法?

目前,大部分PTCL亚型的标准方案是CHOP化疗和类CHOP化疗,其疗效在中/晚期和高级别NHL患者中非常显著。

随着多种新药获批上市,不少临床研究开始探索新药联合CHOP化疗的效果。最近发表的ECHELON-2临床试验比较了新药维布妥昔单抗(Brentuximab Vedotin,Bv)-CHP联合治疗与标准CHOP化疗在CD30+ PTCL患者中的疗效。结果表明,若不考虑不同亚型间的细微区别,Bv联合化疗可作为间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)的标准疗法。

造血干细胞移植的作用

造血干细胞移植(SCT)的疗效因其临床数据过少且个体差异显著而始终备受争议。但由于常规化疗效果不佳,许多患者不得不在前线和复发难治性(R/R)疾病的治疗中采用大剂量化疗,并随后接受自体干细胞移植(ASCT)或异体干细胞移植(alloSCT)以巩固疗效。

近期有研究结果显示,在首次缓解(通常为完全缓解)时采用ASCT巩固疗效的患者将获得更好的预后,然而也有研究表明SCT的作用仅体现在个别亚型中。

不可否认的是,SCT对PTCL患者的缓解作用非常显著,可长期控制病情进展,因此仍不失为一种可选方案。

复发/难治性(R/R)患者的治疗

一般而言,R/R患者的治疗策略有两种:(1)常规药物的单药或联合化疗;(2)新药的单药治疗。然而,R/R患者预后通常很差,如何为患者选择最合适的治疗方案?

在决定治疗方案前,首先要确定患者能否接受ASCT或alloSCT。对于大多数R/R PTCL患者而言,如果不适用SCT,那么应当首选姑息化疗(单药、低毒性、长期给药)。

除了近来获批的新药外,部分常规的化疗药物也对这类患者有效,如抗代谢药物吉西他滨(Gemcitabine)、蛋白酶体抑制剂硼替佐米(Bortezomib)、苯达莫司汀(Bendamustine)、来那度胺(Lenalidomide)和依托泊苷(Etoposide)。然而,对大多数患者而言,这些药物的疗效不具有持续性。

FDA批准的PTCL适应症药物

在过去几年间,有4类作用机制不同的新药先后获批应用于R/R PTCL治疗。这些药物已被证明具有显著的单药活性,无需CHOP化疗辅助即可达到较好的缓解。

1. Pralatrexate

Pralatrexate(普拉曲沙)于2009年获批,是首个获批适用于R/R PTCL的药物。普拉曲沙能够在不损伤细胞功能的情况下进入细胞并有效抑制靶向酶(二氢叶酸还原酶[DHFR])。

普拉曲沙的I/II期临床试验结果显示,其在T细胞淋巴瘤(TCLs)中的活性远高于在B细胞淋巴瘤(BCLs)和霍奇金淋巴瘤(HLs)中。试验中,所有患者的总缓解率(ORR)为31%,其中BCLs和TCLs患者的ORR分别为5%和54%,且达到CR的8位患者均为PTCL患者。此外,所有患者的缓解持续时间(DOR)均超过1年。

随后,研究人员启动了PROPEL研究(国际化、单臂、II期)以评估普拉曲沙在R/R PTCLs中的疗效。结果显示,接受过重度治疗的患者较接受过轻度治疗的患者预后更差,部分数据对比如下:

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各项数据表明,侵袭性PTCL亚型的患者在早期使用普拉曲沙能获得更好的缓解。此外,后续研究结果提示使用甲酰四氢叶酸能够显著降低普拉曲沙毒性作用。

2. 组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)

PTCL是HDACi唯一获批可单药治疗的疾病,目前已有4种不同的HDACi获批治疗R/R TCL。这类药物通过重构染色质来抑制肿瘤发展。从生化和细胞层面来说,HDACi具有多效性,可以通过多种不同机制发挥作用

Romidepsin(罗米地辛)于2011年6月获批治疗R/R PTCL。在一项国际性开放标签的关键II期临床研究中, R/R PTCL复治患者用药后ORR达到25%,同时15%的患者达到CR,患者中位DOR为17个月。

2014年,较罗米地辛毒性更小的Belinostat(贝利司他)成为第三种获批治疗R/R PTCL的药物。

从试验结果来看,这两种药物的缓解率似乎并不受前线治疗影响,这也进一步提示了患者对这类药物的易感机制与常规化疗的交叉耐药机制不同。因此,HDACi或许能在联合用药治疗中发挥重要作用。

3. Brentuximab Vedotin(Bv)

目前,单克隆抗体主要靶向多种细胞表面蛋白,包括趋化因子受体CCR4及PD-1/PDL-1等。CD30作为肿瘤坏死因子家族的跨膜蛋白,是目前已知的多种淋巴瘤的肿瘤标志物。但是除肿瘤细胞外,R-S细胞和多种非淋巴恶性肿瘤细胞也都表达CD30,因此早期抗CD30单抗的临床试验结果都不尽如人意。

Bv是治疗PTCL的药物中最知名且最有效的一种,其靶向蛋白为CD30。将一甲基奥瑞他汀E(一种微管抑制剂)与抗CD30单抗耦联就得到了现在的Bv,其能够对肿瘤细胞实施高效的精准打击。

Bv在关键临床试验中展现出显著活性:R/R ALCL患者的ORR为86%,CR率达到57%。同时,患者缓解都具有持久性,所有患者中位DOR为12.6个月,CR患者的中位DOR高达13.2个月。

尽管Bv仅获批治疗ALCL,其已广泛用于治疗PTCL其他亚型,但具体疗效尚不明确。目前还不清楚是否存在能够激活Bv疗效的CD30阈值水平。许多研究正在探索Bv与其他药物联合用药治疗PTCL的疗效。

PTCL未来研究方向

目前的研究方向倾向于在CHOP化疗的骨架方案上增加潜在的“有效”药物(如已获批的新药)以改善PTCL患者的预后。然而,仅添加单个有效药物恐怕并不足以显著改善疗效。

因此,在过去的几年中,研究人员不断尝试构建新的骨架方案,或调整靶向药物的配比方案。这一研究方向或许能给出一种可行且具有挑战性的方案。

新药及新药骨架方案的研发

除上述4种获批药物外,还有部分处于研发阶段的新药已在PTCL中表现出一定的活性,如PI3K抑制剂(Duvalisib),蛋白酶体抑制剂(硼替佐米和卡非佐米),一系列靶向CD37、CD70和CD47的生物制剂,以及双特异性抗体药物。

1. Romidepsin + Pralatrexate

Romidepsin + Pralatrexate是首个获批的联合方案。这两种药物在临床前试验阶段即表现出高度协同性,并通过随后的I期临床试验确定了联合方案的最大耐受剂量(MTD)(普拉曲沙25mg/m2,罗米地辛12 mg/m2)。

I期试验中,所有患者的ORR为57%,与此同时BCL和TCL患者的ORR分别为33%和71%。目前相关的II期临床试验也已将近完成。

2. Romidepsin +5-氮胞苷

从理论上讲,该联合方案可以通过联合HDACi和去甲基化药物(HMA)来针对疾病的生物学特性,即表观遗传失调。两者此前已表现出强效协同作用,且能显著影响恶性T细胞的基因表达,有利于激活免疫应答作用。

临床试验中,所有患者、BCL患者和TCL患者的ORR分别为32%、10%和73%,三者的完全缓解率分别为23%、5%和55%。

3. 帕比司他(Panobinostat)+硼替佐米

大量临床前研究证明,HDACi与蛋白酶体抑制剂具有协同作用。尽管临床试验结果显示患者的ORR与完全缓解率可分别达到43%和22%,但获得缓解的速度较慢(约6周),这也可能导致了患者较差的无进展生存期(PFS)。

4. Romidepsin +Duvalisib

根据已公布的试验结果显示,PI3K抑制剂单药治疗PTCL疗效显著。目前已公布的临床试验内容摘要显示,27例R/R PTCL患者的ORR和CR率分别为59%和33%。部分处于早期阶段的试验结果证明,在不采用具有细胞毒性的常规化疗的情况下,使用该联合方案可有效改善PTCL重度复治患者的ORR和CR率。下一步的研究将探索在该骨架方案中添加更多新药(如免疫检查点抑制剂)。

5. 正在研发的新药

目前有大量药物正在研发中,主要研发方向为生物制剂。帕博利珠单抗(Pembrolizumab,一种PD-1抑制剂)是目前针对R/R PTCL治疗研究较为深入的一种生物制剂。相关II期临床研究结果表明,其单药治疗活性一般,若参与联合用药(如联合HDACi和HMAs)或许能发挥更好的活性。

其他值得关注的生物制剂还包括抗CD47的药物和双特异性抗体新药。前者靶向巨噬细胞上的“不要吃”信号通路,在肿瘤真菌病的重度复治患者和R/R PTCL患者中具有活性;后者靶向CD16a和CD30,在皮肤PTCL(CTCL)和PTCL患者中具有活性。

除上述药物外,嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)近来也备受关注。然而,由于恶性T细胞与非恶性T细胞往往能够表达相同的抗原靶点,因此若输注靶向两种共有抗原的CAR-T细胞,则很可能会引起CAR-T细胞的过度活化或自相残杀,进而削弱其疗效。若细胞自相残杀的问题得以解决,那么CAR-T细胞的应用范围将会进一步扩大。

结论

PTCL患者的治疗方案正随时代不断变化。尽管尚没有一种完美药物,但更好地使用不完美的药物可以为新药研发提示新的方向。未来针对PTCL的药物进展将取决于我们对生物制剂的认识程度,这些制剂也许可以加入现有的骨架方案中以减轻药物毒性的累积。

参考文献:Marchi, E., & O’Connor, O. (2020). The rapidly changing landscape in mature T‐cell lymphoma (MTCL) biology and management. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 70(1), 47-70.


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