在起源于B细胞的非霍奇金淋巴瘤中，套细胞淋巴瘤(MCL)是罕见且具有异质性的一种亚型，其特征是染色体易位t(11;14)(q13;q32)导致细胞周期蛋白D1的过表达。MCL患者的临床特点存在区域特征;亚洲人群中位发病年龄为59-60岁，低于欧美地区;中国小样本研究表明，MCL发病率为2.6%-6.3%。

虽然目前尚无MCL标准的治疗指南，但公认的年轻fit患者的治疗方案为，包含大剂量阿糖胞苷的化学免疫疗法联合自体造血干细胞移植(ASCT)巩固治疗和利妥昔单抗维持治疗;老年unfit患者通常接受化学免疫疗法和利妥昔单抗维持治疗。但亚洲各国家和地区对MCL治疗意见并不统一，而且亚洲缺乏特异性的MCL治疗数据。因此，北京大学第三医院景红梅教授团队开展了一项时间跨度为20年的多中心回顾性研究，重点关注了MCL中国患者的临床特征、治疗模式和预后情况。

研究方法

该回顾性研究纳入了于1999年4月-2019年12月期间、就诊于中国19家综合医院的MCL患者。中位随访时间48.0个月。该研究收集的MCL患者临床特征包括性别、年龄、是否存在B症状、东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分、Ann Arbor分期、是否存在结外疾病、是否为母细胞样型或多形性变型、Ki-67指数、血细胞计数、乳酸脱氢酶(LDH)水平和β2微球蛋白水平。该研究中MCL危险分层基于简易MCL国际预后评分系统(MIPI)评分和结合Ki-67指数的联合MIPI预后评分系统(MIPI-c)评分。

研究结果

患者临床特征

该研究最终纳入693例MCL患者，其中534例为男性(77.1%)，男女比例为3.36:1。MCL患者的确诊中位年龄为60.0岁(25-88岁)，其中478例(69.0%)为年轻患者(确诊年龄<65岁)，215例(31.0%)为老年患者(确诊年龄≥65岁)。与年轻亚组相比，老年亚组中高ECOG体能状态评分(p<0.001)、结外受累(p=0.003)、骨髓受累(p=0.004)和高水平LDH(p=0.044)的MCL患者比例较高。表1总结了所有患者的临床特征。

表1.所有患者的临床特征

不同治疗方案的疗效数据分析结果

所有患者(n=693)一线治疗均为化疗，但治疗方案不统一。312例(45.0%)MCL患者一线治疗方案为CHOP/CHOP样±R方案(环磷酰胺[C]+多柔比星[H]+长春新碱[O]+泼尼松[P]±利妥昔单抗[R]);222例(32.0%)为包含大剂量阿糖胞苷化疗方案，其中154例(22.2%)为CHOP/DHAP±R方案(DHAP：地塞米松+阿糖胞苷+铂类)，45例(6.5%)为剂量调整的hyper CVAD±R方案(hyper CVAD：环磷酰胺+长春新碱+多柔比星+地塞米松)，23例(3.3%)为大剂量阿糖胞苷+R方案;44例(6.3%)为VR-CAP方案(硼替佐米+利妥昔单抗+环磷酰胺+阿霉素+泼尼松);30例(4.3%)为BR方案(苯达莫司汀+利妥昔单抗);少部分患者接受了其他方案治疗。80例患者(11.5%)接受了ASCT巩固治疗;309例患者(44.6%)接受了维持治疗。

所有患者(n=693)初始治疗后的总缓解率(ORR)为85.0%，其中完全缓解(CR)率为46.6%，部分缓解(PR)率为38.4%。不同一线治疗方案的疗效对比分析表明，包含大剂量阿糖胞苷化疗方案的ORR和CR率显著优于其他方案组(ORR：92.4% vs 81.5%，p<0.001;OS：68.6% vs 36.2%，p<0.001)。

生存数据分析结果

所有患者(n=693)的3年和5年无进展生存(PFS)率分别为51.5%和30.9%，3年和5年总生存(OS)率分别为78.6%和65.0%。多因素分析表明，MIPI-c评分为低中危/低危、包含大剂量阿糖胞苷化疗方案、ASCT巩固治疗、一线治疗后达到CR/PR和接受维持治疗与更好的PFS相关;ki-67指数≥50%、B症状、MIPI-c评分为高中危/高危、化疗方案不包含大剂量阿糖胞苷、未接受维持治疗、初治后疾病稳定(SD)/疾病进展(PD)、复发/难治状态是OS的独立预后因素。

在所有患者中，含大剂量阿糖胞苷方案组(强化组)与不含大剂量阿糖胞苷组(非强化组)的PFS和OS有显著差异，5年PFS率和OS率分别为48.9% vs 24.0%(p<0.001)和81.7% vs 57.0%(p<0.001);在年轻(<65岁)患者亚组中，强化组和非强化组的PFS和OS也有显著差异，5年PFS和OS分别为50.4% vs 27.3%(p<0.001)和83.2% vs 67.5%(p<0.001);具体结果如图1。

图1.所有患者接受不同治疗方案的PFS(A)和OS(B)结果;年轻患者接受不同治疗方案的PFS(C)和OS(D)结果

接受ASCT巩固治疗组(ASCT组，n=80)和未接受ASCT巩固治疗组(非ASCT组)的PFS和OS存在显著差异，5年PFS率分别为68.8%和25.3%(p<0.001)，5年OS率分别为87.3%和61.7%(p<0.001)。在接受不含大剂量阿糖胞苷治疗方案的患者中， ASCT组(n=29)和非ASCT(n=441)组的PFS和OS也存在显著差异，5年PFS和5年OS率分别为66.0% vs 20.3%(p<0.001)和78.1% vs 55.4%(p=0.012)。在接受含大剂量阿糖胞苷治疗方案的患者中， ASCT组(n=51)和非ASCT组(n=172)的5年PFS和5年OS率分别为68.5% vs 42.1%(p=0.004)和90.4% vs 78.8%(p=0.11)。具体生存结果如图2。

图2. 所有患者中ASCT组和非ASCT组的PFS(A)和OS(B)结果;接受含大剂量阿糖胞苷方案的患者中，ASCT组和非ASCT组的PFS(C)和OS(D)结果;接受不含大剂量阿糖胞苷方案的患者中，ASCT组和非ASCT组的PFS(E)和OS(F)结果

接受维持治疗组和未接受维持治疗组的5年PFS和5年OS率分别为53.6% vs 17.2%(p<0.001)和82.7% vs 52.9%(p<0.001)。不同维持治疗方案组之间的PFS和OS无显著差异。

研究结论

该研究描述了20年间MCL中国患者的治疗数据和人口统计学特征，揭示了初始大剂量阿糖胞苷治疗和ASCT能使年轻中国患者的生存显著获益，并且证实了维持治疗在MCL治疗中的价值。