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Blood:如何治疗难治性免疫性血小板减少

  Blood:如何治疗难治性免疫性血小板减少

  美国的 Cuker 教授在 BLOOD 杂志上发文总结了自己治疗儿童和成人原发性免疫性血小板减少(ITP)的经验,主要针对脾切除无反应、或不能耐受脾切除、或不愿意脾切除的患者的治疗。

  ITP 的治疗分为挽救性治疗和维持治疗,挽救治疗的目的是使活动性出血、高出血风险或需要大手术治疗患者的血小板快速升高。挽救治疗时以血小板快速升高反应作为优先考虑,治疗反应持续性、患者是否方便、安全和耐受性作为次要考虑。维持治疗的目的是获得持续治疗反应,尽量减少短期和长期毒性。表 1 列出了挽救治疗和维持治疗的目的和标准治疗方案。

  表 1 挽救性和维持治疗的目的和标准治疗选择

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  什么是难治性 ITP?

  IWG 中难治性 ITP 的定义是:脾切除后复发或是对脾切除无反应、需要其它治疗减少明显的出血风险。ASH 的 ITP 指南支持这一定义,脾切除目前仍是最确切的治愈 ITP 手段,长期完全血小板反应率 60%~70%。

  不过该定义有其局限性,首先不适用于某些人群,如儿童,明显并发症者和不愿接受脾切除者,IWG 也承认无针对儿童难治性 ITP 的共识定义。其次,IWG 定义规定必需因出血症状或可能的高危出血风险而接受治疗。可以想象某些患者脾切除失败后,其治疗适应症可能不仅仅是出血症状,还可以是健康相关的生活质量(HRQoL)。第三 IWG 定义中没有包括对挽救性治疗难治的疾病。

  鉴于以上原因,Cuker 教授采用更宽泛的难治性定义,包括脾切除后仍需要治疗以减轻出血风险的患者,此外还包括不愿意或不能脾切除的患者,以及主要治疗目标是改善 HRQoL 的患者。

  对维持治疗难治的 ITP

  图 1 描述了 Cuker 教授对难治或不适合脾切除的患者所采用的治疗方法。重点包括重新评估诊断,考虑是否需要治疗,分层治疗,联合治疗。

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  图 1 难治性 ITP 的诊疗方法

  1. 重新评估诊断

  ITP 的诊断缺少金标准,最有力的证据是标准治疗后血小板改善。治疗无反应时应重新评估诊断,排除非免疫因素引起的血小板减少和继发性 ITP。有必要人工血小板计数,因为自动血细胞计数仪可误将大的或聚集的血小板分成其它血细胞成分,导致血小板计数被低估,可能对治疗产生错误影响。

  2. 观察

  与 ASH 指南一致,Cuker 教授推荐多数无症状成人患者脾切除后血小板 20~30×109/L 时只需观察,不必治疗,前瞻性研究证实此类患者无出血相关死亡,但如果血小板<30×109/L,出血相关死亡率 36.7%。从事某些职业的患者如运动、或需要抗血栓治疗时,此时血小板计数宜>30×109/L。

  血小板<30×109/L,但几乎没有出血、非常关注治疗副作用的患者则也不必积极治疗,这一点对儿童特别重要,他们通常出血风险低,即便是严重持续的血小板减少。对无症状或症状轻微的儿童,观察可能是最恰当的治疗,就如病例 1 如示。对此类人群做治疗决定时要优先考虑出血症状和 HRQoL(图 1)。

  3. 分层治疗

  难治性 ITP 患者需要治疗维持血小板计数稳定时,治疗方法很多,Cuker 教授根据有效性、安全性和证据质量将其分成三个层次:第一层次的治疗证据充分,治疗指征明确,而第三层次治疗的有效性、安全性不确定,证据也不充分。

  根据患者年龄、并发症、是否可以拿到药物、花费和患者偏好来选择治疗,在进入下一层次治疗前务必将上一层次的所有治疗全部使用。如果单药治疗不能获得血小板持续治疗反应,应考虑不同作用机制的药物联合治疗。

  病例 1

  一名 10 岁男性 5 个月前因皮肤瘀点瘀斑、鼻衄及血小板计数 5×109/L 而诊断原发性免疫性血小板减少(ITP),静脉免疫球蛋白 G(IgG)治疗有短暂反应,2 周后再次鼻衄,接受短程口服激素治疗,血小板暂时上升,鼻衄停止。停用激素后偶有皮肤瘀点瘀斑,血小板现 13×109/L,ITP 并不影响患者活动。

  过去 3 个月里该患一直处于观察状态,除了皮肤瘀点瘀斑,没有其它出血症状,血小板波动于 10~30×109/L。不久就要开始足球季了,患者希望血小板能进一步提升以保证其参与足球运动。

  1. 第一层次

  (1)低剂量糖皮质激素

  对标准挽救治疗剂量(强的松 1 mg/kg/d,地塞米松 40 mg/d × 4)的糖皮质激素高反应者很少采用低剂量强的松(≤ 5 mg/d)仍能维持血小板稳定。低剂量激素长期耐受性很好,但仍不可避免累积毒性风险,包括体重增加、糖尿病、高血压、骨密度降低以及白内障(表 2)。毒性监测包括定期骨密度检查,还需补充钙剂和维生素 D,经常负重锻炼以减少骨质疏松风险。

  表 2 第一梯度治疗选择

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  (2)利妥昔单抗

  利妥昔单抗是抗 CD20 抗体,能去除 B 淋巴细胞,研究显示无论是否接受过脾切除,有效率为 63%,治疗中位反应时间 5.5 周,治疗反应持续时间 11 个月。另有研究显示完全反应者且 1 年后复发者可能对利妥昔单抗再治疗仍有反应。不过利妥昔单抗治疗 ITP 的最佳剂量仍未明确。Cuker 教授采用 375 mg/m2 每周一次共 4 周,但更低剂量的治疗也可能有效(表 2)。

  利妥昔单抗通常耐受较好,毒性包括输注反应、血清病、免疫抑制延长、多发脑白质病(PML)。治疗前应行乙肝病毒检查,因为有病毒再激活可能。Cuker 教授通常对乙肝患者不采用利妥昔单抗治疗,如果第一层次其它治疗无反应或不适合时,在抗病毒基础上使用利妥昔单抗。开始利妥昔单抗治疗前先对患者实施免疫计划,因为该药削弱疫苗反应时间可达 6 个月。

  (3)促血小板生成素受体兴奋剂

  促血小板生成素受体兴奋剂(TRAs)与促血小板生成素受体结合,刺激巨核细胞成熟和血小板产生。二种 TRAs,罗米思亭和艾曲波帕都已获 FDA 批准。Cuker 教授没有使用重组人促血小板生成素的经验。

  罗米司亭一周一次皮下注射,开始剂量 1 μg/kg,每周提高 1 μg/kg(最大剂量 10 μg/kg),直至血小板 ≥ 50×109/L。随机研究显示脾切除患者,总治疗反应率和持续治疗反应率分别为 79% 和 38%,罗米司亭能减少出血、改善 HRQoL,其它研究中也证实了这一结果。罗米司亭尚未获批用于儿童,但初步数据显示可能是安全有效的。

  艾曲波帕每天一次口服,开始剂量为 50 mg/d(东亚人、肝功不全、1~5 岁儿童为 25 mg/d),剂量最大 75 mg/d,争取血小板 ≥ 50×109/L。研究显示持续血小板治疗反应在脾切除患者为 51%,能减少出血和其它升血小板药物使用。FDA 根据 PETIT 研究批准艾曲波帕用于其它药物或脾切除无反应、≥ 1 岁慢性 ITP 患者,该研究中 36%~40% 艾曲波帕治疗的儿童血小板维持在 ≥ 50×109/L。

  TRAs 通常耐受良好,不过有研究显示患者可能出现骨髓网状纤维增加,没有相关研究明确儿童是否会出现骨髓纤维化。TRAs 可能会增加血栓发生率,但研究未能证实。TRAs 停用后,血小板计数通常会下降至基线,但有些患者停用后也能保持血小板在较高水平。艾曲波帕还可能发生肝毒性,因此需监测肝功能。

  患者开始艾曲波帕治疗以期获得更高的血小板计数,治疗后血小板波动于 95~200×109/L,计 4 个月,停用艾曲波帕,血小板仍持续 ≥ 150×109/L,无需进一步治疗。

  病例 2

  一名 64 岁男性 18 个月前诊断原发性 ITP,当时表现为皮肤瘀点瘀斑,血小板 8×109/L,激素治疗反应良好,不过减量后血小板下降。1 年前接受利妥昔单抗 375 mg/m2 每周一次治疗,共 4 周,无治疗反应。6 个月前,接受脾切除,血小板术后暂时上升,后又降至 10×109/L。

  艾曲波帕和罗米司亭治疗时血小板间断升高,但不能维持,且激素不能减量,强的松 20 mg/d,血小板保持在 20~30×109/L。患者因激素而产生失眠,体重增加和烦躁等表现,骨密度检查显示骨量减少。

  2. 第二层次

  如第一层次单药不能维持稳定的血小板计数,应鼓励患者参加临床研究,如果没有合适的临床研究,则进入第二层次治疗。第二层次药物多为联合治疗,方案有很多种,但均未被正式研究过。

  Cuker 教授习惯将不同作用机制药物联合,这样可能会产生协同作用。例如 TRA 促进血小板产生,联用另一种减少血小板清除药物,如低剂量强的松或达那唑,或是联用药物干扰自身抗体产生(如硫唑嘌呤或麦考酚酯)。联合治疗通常能诱导血小板快速升高(表 3)。

  (1)长春碱类

  长春碱类药物(VAs)的治疗证据多来自上世纪 70~80 年代,研究中采用的药物、剂量、输注数量、维持剂量、对治疗反应的定义也各有不同。虽然最初报告的结果很具前景,但持续性差是其致命缺点,而且需要衡量其毒性。因此 Cuker 教授将 VAs 用于需要血小板快速升高、对标准挽救治疗无效的患者,作为诱导长期缓解 VAs 不是好选择。

  表 3 第二层次治疗选择

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  (2)氨苯砜

  1988 年因治疗一例 SLE 血小板减少有效发现氨苯砜的作用,但没有随机研究证实。一项纳入 66 例患者的研究中口服氨苯砜 75~100 mg,50% 患者获得血小板>50×109/L,超过一半的患者中位反应持续时间 12.5 个月。文献回顾性研究中总的治疗反应率 40%~75%

  毒性包括高铁血红蛋白血症、粒细胞缺乏、再生障碍性贫血、过敏、胃肠道反应和 G6PD 缺乏患者易发生溶血,因此男性在治疗前要注意有无 G6PD 缺乏。

  (3)达那唑

  达那唑是一种雄激素,反应率 10%~70%,反应的异质性在于使用剂量的差别,从 50~800 mg/d。如果患者能坚持治疗,达那唑的作用还是不错的。Cuker 教授认为对糖皮质激素治疗有反应的患者对达那唑反应较好,因此以是否激素治疗有反应作为选择达那唑治疗的标准。治疗期间需监测肝功能,对女性较少使用达那唑,因其使女性出现男性性征。

  (4)环磷酰胺

  环磷酰胺可静脉使用,500~1000 mg/m2 每 3~4 周一次,共 2~3 次,或口服 1~2 mg/kg/d。Cuker 教授并不经常采用该药治疗,认为其缺少使用证据,并可能产生长期严重后果如恶性肿瘤和不育。接受该药治疗时必需每天饮水超过 2L,预防出血性膀胱炎,同时也要监测血细胞计数。

  (5)抗代谢药物

  抗代谢药物如硫唑嘌呤、6- 巯基嘌呤和麦考酚酯都有研究用其治疗难治 ITP。硫唑嘌呤在研究中总的治疗反应率 64%,停药后 42% 患者仍保持缓解。6- 巯基嘌呤用于儿科自身免疫性血细胞减少治疗的研究中,治疗反应率 83%,但似乎治疗反应不能持续。这二种药物的毒性包括骨髓抑制、肝毒性和胰腺炎。

  关于麦考酚酯的研究很多。Cuker 教授采用 500 mg,2 次 /d 口服,2 周后增量至 1000~1500 mg,2 次 /d,总治疗反应率 50%~60%,不过停药后治疗反应持续时间变化较大。通常该药耐受性较好,主要副作用包括头痛和胃肠道症状。

  (6)环孢素 A

  只有几个小型研究阐述了环孢素 A 治疗难治性 ITP 的作用,治疗反应率 50%~60%,副作用有高血压、肾毒性,甚至发生危胁生命的真菌感染。因此用药时要监测血压、肾功能和血药水平。

  病例 2 继续

  该患者开始达那唑治疗,200 mg,2 次 /d 口服,因需要持续罗米司亭 10 μg/kg 每周一次以及强的松 20 mg/d 治疗,将达那唑增至 400 mg,2 次 /d 口服。患者对达那唑耐受很好,无转氨酶增高或其它毒性。达那唑治疗 3 个月后,血小板 60×109/L,接下来 6 周强的松开始减量,仍继续达那唑和罗米司亭治疗,血小板维持在 40~50×109/L。

  3. 第三层次

  极个别的患者出血严重,但第一和第二层次以及联合治疗无反应或不能耐受,此时推荐参加临床研究,如无合适研究,考虑第三层次治疗(图 1)。第三层次治疗通常反应率低、毒性高;药物研究规模小,患者异质性大,很难评估药物疗效。第三层次治疗证据很少,也无明确治疗指征,通常只用于严重难治性 ITP,且患者曾有过严重或危胁生命的出血。

  表 4 第三层次治疗方案

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  总结

  随着现代治疗进展,以利妥昔单抗、TRAs 为代表,更多患者血小板维持在相对稳定状态,毒性和耐受性良好,不过仍有小部分极为难治的患者治疗需要新的治疗方法。新药如抗 CD40 配体、脾酪氨酸激酶抑制剂以及许多其它用途药物如地西他滨、奥塞米韦、西罗莫司和沙利度胺等,现在均在临床研究中。


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