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口服selinexor+地塞米松治疗三重耐药性多发性骨髓瘤

近年来,多发性骨髓瘤的治疗取得了较大进展,但是尽管患者使用现有的5种药物治疗(硼替佐米、卡非佐米、来那度胺、泊马度胺、达雷妥尤单抗),大多数患者仍会出现复发并发展为复发/难治性疾病。越来越多的MM患者成为三重耐药性骨髓瘤(定义为蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和单克隆抗体难治性疾病)患者,这些患者的总生存期很短。近日,新英格兰杂志上发表了2期STORM研究(NCT02336815)第2部分的研究成果,为三重耐药性MM患者提供了新的治疗选择。

研究背景

selinexor是一种口服的选择性核输出抑制剂,可阻断核输出蛋白(nuclear export protein)XPO1并诱导肿瘤抑制蛋白的核积累和活化,抑制核因子κB,并减少癌蛋白信使RNA的翻译,是一种潜在的新型骨髓瘤治疗方法。

在2期STORM研究的第1部分研究中,对4或5种药物耐药的骨髓瘤患者,根据两个给药方案给予selinexor(80 mg)和地塞米松(20 mg),21%的患者获得部分缓解或更好。基于此研究结果,第2部分研究在特定人群中评估了selinexor(80 mg,每周2次)的活性。

研究方法

既往硼替佐米、卡非佐米、来那度胺、泊马度胺、达雷妥尤单抗(daratumumab)和烷化剂暴露,并对至少1种蛋白酶体抑制剂、1种免疫调节剂和达雷妥尤单抗耐药(三重耐药)的骨髓瘤患者,每周2次口服selinexor(80 mg)和地塞米松(20 mg)治疗。

主要终点是由独立评审委员会评估的总体缓解(定义为部分缓解[PR,血清骨髓瘤蛋白水平降低≥50%]或更好)。次要终点是临床获益(定义为轻微缓解[MR,血清骨髓瘤蛋白水平降低25%-50%]或更好)和缓解持续时间。

研究结果

共有123名患者被纳入研究(122名患者纳入改良的意向治疗人群疗效分析)。患者中位年龄为65岁,既往治疗方案的中位数为7;53%的患者存在高风险的细胞遗传学异常。

在32名(26%)患者中(95%CI=19-35)观察到部分缓解或更好,其中2名患者获得严格的完全缓解;48名(39%)患者获得轻微缓解或更好(如下图)。

疗效表.png

中位缓解持续时间为4.4个月,中位无进展生存期为3.7个月,中位总生存期为8.6个月。在缓解患者和临床获益患者中,中位总生存期为15.6个月(如下图)。

疗效图.png

治疗期间出现的最常见不良事件是血小板减少症(73%)、疲劳(73%)、恶心(72%)和贫血(67%)(如下图)。最常见的3-4级不良事件是血小板减少症(59%)、贫血(44%)、低钠血症(22%)和中性粒细胞减少症(21%)。18%的患者因不良事件而停药。

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结论

STORM第2部分研究的结果表明,口服selinexor和地塞米松可使目前可用治疗难治性骨髓瘤患者获得客观缓解。


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