您的当前位置中国血液病网 >> 骨髓增生性疾病 >> 骨髓增生异常综合征 >> 骨髓增生异常综合症治疗 >> 从病因到治疗,一文攻破儿童MDS

从病因到治疗,一文攻破儿童MDS2018年02月26日

骨髓增生异常综合征(MDS)是一组克隆性造血干细胞疾病,其特征为血细胞减少,髓系细胞一系或多系病态造血,无效造血及高风险向白血病转化。儿童发病率较成人少见,儿童年发病率仅约为0.18/10万。婴幼儿发病率是显著高于年长儿童,男性患儿多于女性患儿。

无论在发病率、病因学还是骨髓形态学、细胞和分子遗传学乃至治疗策略上,儿童与成人MDS均有巨大的差异,与成人相同的是“造血功能异常”,这也是儿童MDS最基本的特点。

表1 儿童MDS与成人MDS主要临床区别

一、病因

MDS的病因目前尚不清楚。

发病相关因素有电离辐射、高压电磁场、烷化剂、苯、氯霉素、石油产品、有机溶剂、重金属、杀虫剂、染发剂、烟尘、酗酒等,其中的放射治疗、烷化剂、苯、氯霉素、乙双吗啉等因素与继发性或治疗相关性MDS关系较为肯定。

儿童治疗相关性或继发性MDS少见,主要与抗肿瘤放(化)疗和重症再生障碍性贫血强烈免疫治疗相关,而绝大多数为原发性,约1/3左右的MDS伴发先天或遗传学异常。某些遗传性疾病如Fanconi贫血、I型神经纤维瘤病等,其家系中发生MDS的可能性明显增加,对发生MDS具有易感性,易感性可来自先天遗传缺陷,也可来自自然发生的基因多态性,或是存在着目前还无法测知的基因组易感位点。总之,MDS的发生和发展是一个多因素、多步骤的过程。

二、分型

1. 按照FAB分型

➤RA(难治性贫血)

➤RARS(环形铁粒幼细胞性难治性贫血)

➤RAEB(难治性贫血伴原始细胞增多)

➤RAEB-t(难治性贫血伴原始细胞增多转变型)

➤CMML(慢性粒-单核细胞性白血病)。

2. 新WHO分型

➤难治性血细胞减少与非同种不典型增生(难治性贫血,顽固性中性粒细胞减少和难治性血小板减少症)。

➤环形铁粒幼细胞性难治性贫血(RARS),难治性贫血伴环形铁粒幼细胞-血小板增多(RARS-t),它在本质上是一个骨髓增生性疾病,通常有JAK2突变( Janus激酶)。

➤RCMD(难治性细胞减少伴多系增生异常)包括难治性细胞减少伴多系增生异常和环形铁粒幼细胞(RCMD-RS)的子分型。

➤RAEB难治性贫血伴原始细胞增多1型和Ⅱ型。

三、临床表现

MDS临床表现无特异性,通常起病缓慢,少数患儿具有起病急剧的特点,往往在起病数周甚至数月后就诊。患儿的症状和体征主要是各类血细胞减少,伴体质异常患者可有相应临床表现。

➤贫血:几乎所有的MDS患儿都有贫血的表现,常有面色苍白、乏力,活动后心悸、气短等特点。

➤出血:约20%的患儿可能出现出血。常见出血部位包括消化道及皮肤黏膜,偶见颅内出血,月经过多等。早期出血症状较轻,大多是皮肤黏膜、牙龈或鼻出血,晚期出血程度加重。

➤脾、肝大:常见。患者会偶尔发现左上腹有一肿块,经常有酸饱满或沉重压迫感、无压痛。如脾增大过快,患儿意因脾局部梗死而疼痛,甚至可以听到摩擦音。

➤感染:有些类型的MDS如RAEB及RAEB-T,常表现全血细胞减少。粒细胞减少常导致反复感染及发热,感染部位以呼吸道、肛门周围和泌尿系多见。由于免疫力低下,患儿还容易出现潜在性脓肿以及化脓性关节炎结核、绿脓杆菌性结膜炎、坏疽等不常见感染。

四、诊断

2003年,Hasle等提出儿童MDS的最低诊断标准,认为至少符合以下4项中的任何2项方可诊断为MDS:

(1)持续性不明原因的血细胞减少(中性粒细胞减少、血小板减少或贫血)。

(2)至少二系有发育异常的形态学特征。

(3)造血细胞存在获得性克隆性细胞遗传学异常。

(4)原始细胞增高。

《儿童MDS专家共识》中列出诊断标准共有5项,其中前4项为MDS的临床特征,第5项为必要的鉴别诊断。同时符合前4项中的任何2项方,并通过必要的鉴别诊断(第5项),方能符合儿童MDS的诊断标准。

(1)外周血细胞减少:外周血细胞一系或一系以上,不同程度持续下降3个月以上,原因不明;

(2)造血细胞发育和形态异常:骨髓涂片和活检显示,至少两系骨髓细胞发育和形态异常;

(3)细胞遗传学异常:造血细胞出现各种细胞遗传学的染色体核型异常;

(4)原始细胞增多:外周血和骨髓原始细胞异常增多;

(5)完成必要鉴别诊断:能够除外其他可导致血细胞减少和发育异常的造血或非造血系统疾患。

五、治疗

MDS治疗目的在于解决骨髓衰竭及并发症、AML转化。选择治疗方案时,需根据患者的预后积分,并结合年龄、体能状况、依从性等进行综合评定。

对于低危组MDS患者,治疗包括成分血输注、造血因子治疗、免疫调节剂、表观遗传学药物,一般不推荐化疗及造血干细胞移植,但年轻低危组患者能耐受高强度疗,有望产生更好的效果/风险比和无进展生存及总生存率。

对于高危组MDS患者,预后较差,易转化为AML,需高强度治疗。治疗方案包括化疗和造血干细胞移植。高强度治疗相关并发症和死亡率较高,不适合所有患者。

1. 支持治疗

支持治疗的主要目的是改善MDs症状、预防感染出血和提高生活质量。包括输血、促红细胞生成素(Fpo)、粒细胞集落刺激因子(G或粒一巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)。为大多数高龄MDS、低危MDS所采用。

(1)输血:一般在Hb<60g/L,或伴有明显贫血症状时输注红细胞。老年、代偿反应能力受限、需氧量增加,可放宽输注,不必Hb<60g/L。

(2)祛铁治疗:接受输血治疗,尤其是红细胞输注依赖的MDS患者,铁超负荷时若未采取治疗或治疗不当,可导致总生存期缩短。对于红细胞输注依赖患者,应每年监测3~4次血清铁蛋白(SF)。接受祛铁治疗的患者,应进行铁负荷监测,并定期评价受累器官功能。SF降至500 μg/L以下且患者不再需要输血时,可终止祛铁治疗;若祛铁治疗不再是患者的最大收益点时也可终止祛铁治疗。常用药物:祛铁胺、祛铁酮、地拉罗司。

(3)血小板输注:建议存在血小板消耗危险因素者(感染、出血、使用抗生素或抗人胸腺细胞免疫球蛋白等)输注点为20×109/L,而病情稳定者输注点为10×109/L。

(4)促中性粒细胞治疗:中性粒细胞缺乏患者,可给予G-CsR/MACSF,以使中性粒细胞>1×109/L。不推荐MDS常规使用杭生素预防感染治疗。

(5)促红系生成治疗:Epo是低危MDS、输血依赖者主要的初始治疗,加用G-CSF可以增加红系反应,持续6周。对无反应者,可加量Epo应用,继续治疗6周。对治疗有反应者,一旦取得最大疗效,逐渐减量G-CSF、Ep0的应用,直至用最小的剂量维持原疗效。

(6)免疫抑制治疗(IST): 抗胸腺细胞球蛋白(ATG)单药或联合环孢素IST疗法可能对以下患者有效:无克隆性证据的≤60岁的低危/中危-1患着,或骨髓低增生,HLA-DR15或伴小的PNH克隆。对于原始细胞>5%,伴染色体-7或者复杂核型者。对于MDS采用抑制T细胞功能的治疗需慎重。

2. 免疫调节治疗

(1)免疫调节药物(IMIDS):沙利度胺治疗后,MDS患者血液学改善以红系为主,疗效持久,但中性粒细胞和血小板改善不显著。来那度胺对染色体5q-异常者效果很好,但是标准剂量(来那度胺10 mg/d,共21天)骨髓抑制比例高;对于复杂染色体异常和伴p3基因突变者,使用来那度胺会导致疾病进展,促进转白。建议5q-患者先使用Epo,无效后换用来那度胺。在使用来那度胺前和过程中检测染色体和p53的突变情况。

(2)表观遗传学修饰治疗:阿扎胞苷(AZA)和地西他滨可降低细胞内DNA总体甲基化程度,并引发基因表达改变。去甲基化药物适用于高危MDS患者,以及低危并发严重血细胞减少和(或)输血依赖的患者。

➤AZA:高危MDS患者应用AZA 75mg/皮下注射或静脉输注共7天,28天为1个疗程为目前推荐方案。在毒性能耐受且外周血象提示无疾病进展的前提下,AZA治疗6个疗程无改善者,换用其他药物。

➤地西他滨:地西他滨推荐方案为每天20mg/m2静脉输注,共5天,4周一疗程。多数患者在第2个疗程结束起效,并且在同一时间点达到最佳效果。通常足量应用地西他滨3~4个疗程若无效再考虑终止治疗。

3. 细胞毒性化疗

高危组,尤其原始细胞增高亚型的MDS,预后相对较差,开始宜行类同于AML的治疗,完全缓解率40%~60%,但是缓解时间短暂。年轻(<65岁)、核型正常者化疗后5年总生存率约27%。预激方案在小剂量Ara-c(10mg/m2,q12hs×14d)基础上加用G-CSF,并联合阿克拉霉素(ACR)或高三尖杉酯碱(HHT)或去甲氧柔红霉素(Ida)国内多使用预激方案,由于MDS多见于老年人群,机体状况较差或常伴有诸如慢性肺病、心血管病及糖尿病等不适于强化疗的因素,因此小剂量化疗为这些患者延长生存期,改善生活质量提供了一种治疗选择。治疗MDS的CR率为40%~60%左右,有效率为60%~70%。年龄对于疗效无显著影响,但年龄≥60岁的患者对化疗耐受较差。

4. 造血干细胞移植

异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)可能治愈MDS,但随年龄增大,移植相关并发症也有所增加。适应证如下:

➤FAB分类中的RAEB、RAEB-t、CMML及MDS转化的AML患者。

➤IPSS系统中的中危-2及高危MDS以及IPSS高危染色体核型的患者。

➤严重输血依赖,且有明确克隆证据的低危组患者,应该在器官功能受损前进行Allo-HSCT。

➤MDS患者有强烈移植意愿。