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急性移植物抗宿主病2019年09月04日

一、定义

移植物抗宿主病(GvHD)是异基因造血干细胞移植后常见并发症。是多系统疾病,指异基因造血干细胞移植患者在重建供者免疫过程中,来源于供者的淋巴细胞攻击受者脏器产生的临床病理综合征。分为急、慢性两种,急性移植物抗宿主病(aGvHD)简称“急排”,其常见的临床表现包括的斑丘疹、腹部绞痛与腹泻、血清胆红素水平和/或转氨酶升高等。

NIH共识将aGvHD分为两种:1.经典aGvHD(临床表现为急性GvHD,发生在移植后或DLI后100天之内);2.持续性、复发性或迟发性aGvHD(临床表现与经典aGvHD相同,但发生在移植后或DLI后100天之后,经常与减停免疫抑制剂有关)。

二、危险因素

aGvHD危险因素较多,已经证实的有:HLA主要或次要抗原的相合程度(HLA不合/非血缘)、供受者性别组合(女性供给男性)、预处理方案的强度、急性移植物抗宿主病的预防方案。

还有一些不太确定的危险因素:受者年龄、CMV感染状态、干细胞来源、NK细胞同种异体免疫反应性……

三、发生机制

1966年Billingham对发病先决条件进行了阐述:1.移植物中含有免疫活性细胞;2.移植物与宿主具有不同的同种抗原;3.宿主不对移植物产生有效的免疫破坏作用。近年来又提出第四个条件:效应细胞必须能够迁移至靶组织。

四、诊断

所有异基因造血干细胞移植后患者出现前述症状,均应考虑aGvHD的可能性,肠道移植物抗宿主病发生时,有经验的医生根据肠道黏膜内窥镜检查就可以支持aGvHD的诊断并指导治疗,但确诊aGvHD需要组织学活检(皮肤、胃肠道、肝脏),一些生物标志物(如sST2、Reg3α、Elafin)和细胞因子对诊断也能起到提示作用。

五、鉴别诊断

aGvHD的诊断大多数情况下为排除诊断,需综合考虑多方面原因。如皮疹需排除药疹、植入综合征、放射性皮炎等,腹泻需排除预处理相关、感染等;肝脏受累需排除VOD、感染、药物毒性等。

六、分级

aGVHD的分级标准:1974年Glucksberg等根据临床上各器官损伤的程度分为四度,又根据各脏器的表现分为Ⅰ~Ⅳ级(表1)、国际骨髓移植登记处(IBMTR)制定的严重性指数分度方案(表2)及2016年制定的西奈山急性GVHD国际联盟GVHD分度(表3)。

表1

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表2

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表3

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整体临床分级(基于最严重的靶器官受累):

0度:无任何器官1 ~ 4级。

I度:1-2级皮肤,无肝脏、上消化道或下消化道受累。

II度:3级皮疹和/或1级肝脏和/或1级上消化道和/或1级下消化道。

III度:2-3级肝脏和/或2-3级下消化道,0-3级皮肤和/或0-1级上消化道。

IV度:4级皮肤、肝脏或下消化道受累,0-1级上消化道受累

七、预防和治疗

1.预防

尽可能避开上述危险因素,如尽可能选用HLA配型更相合供者,尽量避开女性供者、尽量选用年轻供者和优化预处理方案等;预防性应用免疫抑制剂;体外去除T细胞(目前很少用)等。目前预防性应用免疫抑制剂通常采用钙调磷酸酶抑制剂(CSA、FK506)联合短疗程甲氨蝶呤或后置环磷酰胺(PTCY)方案。

2.治疗

Ⅱ度aGvHD是开始治疗的指征之一,还应结合患者发生GvHD的高危因素及白血病复发的危险因素综合考虑。

美国西雅图骨髓移植中心处理aGvHD的流程

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一线首选甲泼尼龙,可联合用药(CSA、FK506、抗CD25单抗等),但没有证据表明联合治疗会更获益。

对于aGvHD初始一线治疗出现下列情况者,被认为是激素耐药:治疗3天病情仍进展,治疗7天病情无改善,治疗14天病情未完全缓解。

激素耐药后的二线三线用药,目前尚无共识,很少有来自随机对照研究结果,大多数取决于药物的可获得性、经济因素、患者及医生的个人经验、二三线用药界限并不固定,推荐的有光疗、抗TNF抗体、西罗莫司、吗替麦考酚酯、ATG、间充质干细胞、甲氨蝶呤等。

八、小结

近年来,虽然国内外学者对aGvHD的了解不断深入,新的治疗方法也不断尝试,但针对该病的治疗结果却不尽如人意。

美国FDA四十多年来仅在今年(2019年4月24日)批准卢可替尼用于治疗aGvHD,对于激素耐药的难治性aGvHD,人们虽尝试多种方法治疗,研究发现并没有明显延长患者的长期生存,且出现一系列不良反应,期待能有更多较好的新药或新方案的研究结果出现。