多药联合化疗治疗儿童ALL被认为是癌症治疗的成功案例。对于成人，使用类似的化疗策略尚未达到相同的疗效。尽管这些方案治疗的完全缓解(CR)率为80-90%，但仅40-50%的ALL患者可被治愈。加入靶向药物可改善某些成人ALL特殊亚群的生存(OS)率和治愈率。多项研究表明，微小残留病(MRD)阴性是ALL最重要的预后因素，与更持久的缓解和更高的治愈率相关。因此，在评价ALL的新疗法时，MRD阴性率是一个关键终点。

贝林妥欧单抗是一种双特异性CD3/CD19 T细胞结合抗体，在复发性或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病(R/R B-ALL)患者中的疗效优于化疗，具有更高的血液学缓解(CR)率(44% vs 25%)和更优的OS。在初始化疗后MRD阳性的患者中，该药物在诱导MRD阴性方面也具有良好的疗效，1个周期治疗后的MRD阴性率为78%，达到MRD阴性的患者具有更优的OS。

基于上述背景，有研究者开展了一项研究，旨在评价在Ph阴性B-ALL患者中使用减少周期数的强化化疗Hyper-CVAD(环磷酰胺、长春新碱、多柔比星和地塞米松)序贯贝林妥欧单抗治疗的疗效和安全性。

研究方法

本研究是在美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心开展的单臂、II期临床试验。年龄≥14岁、确诊为新诊断的Ph阴性B-ALL或B淋巴细胞淋巴瘤且既往接受过最多1个疗程化疗的患者有资格参加研究。患者接受了2个周期的Hyper-CVAD(第1周期和第3周期)和2个周期的高剂量MA(甲氨蝶呤和阿糖胞苷)(第2周期和第4周期);因此，患者接受了4个周期的强化化疗，而传统标准治疗中此类患者接受了8个周期的强化化疗。对于CNS预防，患者接受了8次鞘内化疗，包括甲氨蝶呤12mg与阿糖胞苷100mg交替给药。完成4个周期化疗和4个周期贝林妥欧单抗治疗后，患者接受3个周期POMP和1个周期贝林妥欧单抗交替的维持治疗，共15个周期。根据治疗医生的决定进行巩固性异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)。在第1个化疗周期后采集骨髓穿刺液评估缓解情况，然后在每个周期后采集，直至达到MRD阴性的CR。主要研究终点为无复发生存期;次要研究终点为联合治疗方案的OS、CR率、MRD阴性率和安全性。

研究结果

患者基线特征

2016年11月14日至2020年08月27日，研究共入组了38例患者，包括37例Ph阴性B-ALL患者和1例B淋巴细胞淋巴瘤患者(表1，图1)。中位年龄为37岁;22例(58%)患者为青少年或年轻成人。26例患者(68%)为男性，21例患者(55%)为白人、非西班牙裔。21例(55%)患者在治疗前至少确定了一个高危细胞遗传学或分子遗传学特征。

表1：患者基线特征

图1：研究流程图

患者疗效

中位随访37个月时，30例(79%)患者在末次随访时存活;其中28例(74%)患者为持续首次缓解。估计3年无复发生存率为73%(95%CI 56-85%;图2)。18-39岁患者的3年无复发生存率为77%(95%CI 54-90%)，≥40岁患者为68%(95%CI 38-85%)。对于18-29岁的患者(N=12)，结局尤其有利，3年无复发生存率为83%。1个周期后多参数流式细胞术检测达到和未达到MRD阴性的患者的3年无复发生存率分别为84%(95%CI 63-94%)和50%(95%CI 15-78%)。治疗前无高风险、至少有一个高风险疾病特征的患者的3年无复发生存率分别为82%(95%CI 55-94%)和66%(95%CI 41-82%)(图3)。在事后6个月分析中，首次缓解(CR1)时接受与未接受Allo-HSCT的患者的3年无复发生存率分别为76%(95%CI 43-92%)和86%(95%CI 62-95%)。

所有38例患者的预估3年OS率为81%(95%CI 65-91%;图2)。18-39岁患者的3年OS率为86%(95%CI 64-95%)，≥40岁患者的3年OS率为74%(95%CI 44-89%)。治疗前无高风险以及至少具有一个高风险疾病特征的患者的3年OS率分别为88%(95%CI 61-97%)和76%(95%CI 51-89%)(图3)。19例接受所有4个周期强化化疗的患者的3年OS率为95%(95%CI 68-99%)，18例接受所有8个周期化疗加贝林妥欧单抗的患者的3年OS率为94%(95%CI 67-99%)。

图2：整个研究队列的无复发生存期(A)和总生存期(B)的生存结局

图3：按治疗前疾病风险无复发生存期(A)和总生存期(B)的生存结局

患者MRD情况

在入组的38例患者中，32例(84%)既往未接受过治疗，6例(16%)在1个周期治疗后CR，包括4例MRD阴性的患者。入组时所有32例活动性疾病患者均达到CR，其中26例(81%)在第一个化疗周期后达到CR。诱导治疗期间未发生死亡。33例可评价患者中，25例(76%)在第一个化疗周期后通过多参数流式细胞术检测到MRD阴性，25例(86%)在贝林妥欧单抗治疗前，32例(97%)在治疗过程中的任何时间出现MRD阴性。仅1例患者未达到MRD阴性;该患者患有KMT2A重排的ALL，在治疗的化疗阶段显示持续MRD阳性，并在接受贝林妥欧单抗治疗前复发。在接受贝林妥欧单抗治疗的34例患者中，贝林妥欧单抗治疗开始时多参数流式细胞术检测显示4例(12%)MRD阳性，1个周期后所有患者均为MRD阴性。在贝林妥欧单抗治疗后可评价的NGSMRD数据的10例患者中，8例(80%)经NGS测定为MRD阴性。

21例具有至少一种高风险特征的患者接受了Allo-HSCT。进行Allo-HSCT的原因包括CRLF2过表达(N=6)、不良风险核型(N=3)、TP53突变而无不良风险核型(N=2)、化疗后MRD持续阳性(N=1)和医生决定(N=1)。Allo-HSCT前，所有患者均为MRD阴性。2例患者在Allo-HSCT后复发，均为TP53突变。1例患者死于移植后并发症。

患者安全性情况

强化化疗疗程的毒性特征与既往研究相似，骨髓抑制和感染是最常见的并发症(表2)。最常见的非血液学3-4级不良事件(AE)为感染，诱导治疗期间38例患者中的14例(37%)和巩固化疗周期38例患者中的27例(71%)发生感染。5例(15%)患者发生了任何级别的细胞因子释放综合征(CRS)，16例(47%)患者发生了任何级别的贝林妥欧单抗相关神经系统事件。仅1例(3%)患者发生≥3级CRS，并在24h内消退。4例(11%)患者发生3级贝林妥欧单抗相关神经系统事件。1例患者因复发性2级脑病和语言障碍中止贝林妥欧单抗治疗。1例(3%)患者因治疗相关神经毒性而中止治疗。

表2：不考虑因果关系的AE(N=38)

研究结论

Hyper-CVAD序贯贝林妥欧单抗治疗初诊Ph阴性B-ALL患者的长期生存情况令人鼓舞，且具有可控的安全性。