混合表型急性白血病（MPAL）是急性白血病（AL）的一种罕见类型，患者的白血病细胞可同时表达髓系、T/B细胞系的多种细胞系表型，整体预后较差¹。近年来，免疫治疗的兴起与发展使得ALL治疗突破了化疗的局限，为患者提供了更多治疗选择。其中贝林妥欧单抗近日被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于新诊断成人/儿童CD19阳性Ph阴性前体B-ALL患者巩固治疗，证明了其用于ALL诱导治疗后巩固治疗的临床价值。而对于存在ALL疾病表达特征的MPAL，贝林妥欧单抗是否能发挥相应的治疗效果，同样十分让人期待。

分享一例Ph阳性MPAL患者的诊疗经过，该患者在酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和贝林妥欧单抗联合治疗后最终获得完全缓解（CR）和MRD阴性。希望此病例的成功治疗可以为广大医师的临床诊疗提供参考和启发。

病例资料

01基本信息

基本情况：男性，64岁，有高血压病2级、2型糖尿病、房颤病史。

02辅助检查

血常规：WBC12.44x109/L，HGB165g/L，PLT195x109/L。

外周血细胞形态：原始细胞5%，早幼粒细胞1%。

骨髓活检：骨髓增生大致正常，幼稚阶段细胞增生，可见胞体小至中等大，胞浆量不等，胞核椭圆形或不规则，部分可见核仁（MF-1级），考虑急性白血病。

骨髓形态学：原幼细胞20.5%（POX染色14%阳性）。

免疫分型：分析30.1%的幼稚细胞群体，为髓系、B淋系混合表达。

融合基因：检测到BCR-ABL1（P210）融合基因转录本，BCR-ABL融合基因阳性90%。

染色体：分析20个中期细胞18个见9;22易位，2个细胞正常。

基因检测：存在RUNX1和TET2基因突变。

03临床诊断

Ph阳性 MPAL

04治疗和复查经过

2022-09-02开始予：奥雷巴替尼40mg qod，贝林妥欧单抗（9μg d1-7，28μg d8-28）。

腰穿+鞘注，脑脊液检查未见异常。

2022-09-26复查结果：获得CR，骨髓MRD：＜7x10^-4。BCR-ABL210/ABL：0.9004降低至BCR-ABL210/ABL：0.0799。中期细胞未见克隆性数目和结构异常。诱导缓解治疗期间血常规非常稳定（图1），治疗过程中副反应少，无药物反应，未出现感染。

图1患者治疗期间血常规变化

2022-10-24至2023年3-13进行4周期贝林妥欧单抗治疗，每次28天，并同时给与奥雷巴替尼和鞘内注射治疗，患者始终保持CR状态，且MRD水平进一步降低，BCR-ABL/ABL比例降低至0（图2）。

图2患者治疗流程和复查结果

诊疗思考

Ph阳性是MPAL病例中最常见的细胞遗传学异常，发生率约为20-40%，研究报道Ph阳性 MPAL的中位OS时间仅为8个月，2年OS率仅为14%，具有疾病进展快、治疗效果差、缓解期短、易复发、预后差的特征³。目前MPAL尚无标准治疗方案，临床实践中常使用AML、ALL或两系兼顾的方案诱导治疗，但即使通过ALL诱导化疗方案以及TKI联合治疗获得CR，但患者1年后的复发率仍超过50%²，因此如何确保患者在诱导治疗获得CR后进一步进行巩固治疗以清除MRD避免复发，是确保患者长期生存的重要因素。

贝林妥欧单抗作为ALL的重要免疫治疗药物，其对于MRD的清除能力已在多项研究中被证实，目前美国FDA已经批准了其用于成人和儿童第一次或第二次完全缓解后，微小残留病（MRD）大于或等于0.1%的CD19阳性的前体B细胞ALL治疗。并且对于已经取得MRD阴性（<10^-4）的白血病患者，贝林妥欧单抗可帮助实现更深层次的MRD缓解（<10^-6）⁵。在今年6月，FDA正式批准了贝林妥欧单抗用于成人和一个月以上儿童CD19阳性、费城染色体（Ph）阴性的前体B细胞急性淋巴细胞白血病多周期化疗的巩固治疗，再次证实了贝林妥欧单抗在ALL巩固治疗中的临床价值。而对于贝林妥欧单抗直接用于ALL患者诱导治疗的效果，本年度的欧洲血液学协会（EHA）大会中也发布了相关报道。研究发现使用贝林妥欧单抗联合化疗诱导治疗B-ALL患者的复合缓解率可达94%，MRD阴性率为85.7%，患者1年的OS率可达96.8%⁶。

鉴于TKI对于Ph阳性白血病患者的疗效以及贝林妥欧单抗用于ALL诱导和巩固治疗的临床价值，本病例最终选择了第三代TKI奥雷巴替尼联合贝林妥欧单抗诱导治疗，并联合鞘内化疗以避免中枢神经系统白血病发生，诱导治疗后患者成功获得CR。随后患者接受4周期的贝林妥欧单抗巩固治疗，患者始终保持CR状态，并且MRD进一步降低，且BCR-ABL/ABL比例降低至0。目前关于使用贝林妥欧单抗治疗MPAL的相关研究数据较少，但仍有研究证实MPAL患者使用贝林妥欧单抗治疗后获得长期生存。一项纳入了59例MPAL患者的研究发现²，对于其中32例患者给与ALL诱导治疗方案，以及TKI治疗（仅对于Ph阳性患者）后，81%的患者获得CR。但是在中位时间13.1个月的CR1后，18例（56%）患者复发。9例复发患者接受二次诱导治疗，仅4例（44%）成功获得缓解，中位CR2仅4.2个月，但是其中1例患者在CR2后使用贝林妥欧单抗进行巩固治疗却获得了长达5年的长期生存。另一项关于MPAL儿童患者的研究发现⁷，采用贝林妥欧单抗治疗后，所有3例患儿均获得MRD缓解，并成功接受造血干细胞移植，移植后长达2年时间内，仍有患儿保持疾病缓解状态。这些证据证明对于存在B-ALL疾病特征的MPAL患者，贝林妥欧单抗同样可以在疾病诱导和巩固治疗阶段发挥良好的疾病缓解和长期生存改善作用。相信随着贝林妥欧单抗适应症的不断扩宽，未来将会有更多的急性白血病患者可以通过贝林妥欧单抗重新获得生命的曙光。