引言

三阴性乳腺癌(TNBC)作为乳腺癌中最具侵袭性的亚型之一，其治疗一直是临床面临的严峻挑战。TNBC定义为雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(HER2)表达均为阴性，这一特征使得其无法从内分泌治疗及传统的抗HER2靶向治疗中获益。长期以来，化疗构成了TNBC系统性治疗的基石，但其疗效有限、毒副作用显著且患者易产生耐药1。数据显示，超过三分之一的TNBC患者会发生复发或远处转移，而复发或转移性TNBC的5年生存率不足15%，显著低于乳腺癌患者整体31%的5年生存率2。

近年来，尽管免疫检查点抑制剂(ICIs)和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂为部分特定人群(如PD-L1阳性或gBRCA突变患者)带来了新的希望，但TNBC患者仍存在未满足的治疗需求2。在此背景下，抗体药物偶联物(ADC)凭借其“靶向递送、高效杀伤”的作用机制，为TNBC的治疗带来了突破性进展。ADC通过将靶向抗体与细胞毒性药物偶联，实现针对肿瘤细胞的精准打击，在提升疗效的同时降低全身毒性3,4。为此，本文旨在系统阐述ADC药物在TNBC治疗中的最新临床研究进展，以期为优化TNBC临床实践提供参考。

ADC药物的作用机制

ADC药物通过化学连接子实现单克隆抗体与细胞毒性药物之间的偶联，其兼顾高特异性靶向能力和强效杀伤作用，该类药物中的抗体成分识别肿瘤细胞表面抗原，并与其特异性结合3。形成的抗原抗体复合物经内吞和胞饮作用进入肿瘤细胞内，被胞内溶酶体吞噬。溶酶体蛋白酶裂解ADC，将载荷以活性形式释放进入胞质，从而诱导肿瘤细胞死亡3。具有可裂解连接子的ADC裂解后的载荷不包含连接子，透膜性高，可以同时在邻近肿瘤细胞发挥抗肿瘤活性，即“旁观者效应”，从而进一步提升药物疗效3。

针对不同靶点的ADC药物在TNBC中的应用

一、靶向人滋养层细胞表面糖蛋白抗原-2(Trop-2)的ADC药物

Trop-2是一种与肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭和转移密切相关的跨膜信号转导蛋白5。研究表明，其在高达96%的TNBC患者中存在较高表达，且表达水平与不良预后相关，这使其成为ADC药物开发的理想靶点6。目前，多个靶向Trop-2的ADC药物在TNBC治疗展现出良好的应用潜力。

(1)戈沙妥珠单抗(SG)

SG由Trop-2抗体经独特可水解连接子与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂SN-38偶联而成7。关键III期ASCENT研究显示，与化疗相比，SG的中位无进展生存期(PFS)(5.6个月 vs 1.7个月，HR=0.41，P<0.001)和中位总生存期(OS)(12.1个月 vs 6.7个月，HR=0.48，P<0.001)均显著延长7。

(2)芦康沙妥珠单抗(Sac-TMT)

Sac-TMT采用独特的不可逆偶联技术和新型拓扑异构酶I抑制剂T030，药物抗体比高达7.48。III期OptiTROP-Breast01研究入组了至少接受过2线标准化疗方案的局部晚期、复发或转移性TNBC患者。结果显示，与化疗相比，Sac-TMT组的中位PFS(6.7个月 vs 2.5个月，HR=0.32，P<0.00001)和中位OS(NE vs 9.4个月，HR=0.53，P=0.0005)均显著更高9。

二、靶向HER2的ADC药物

根据《乳腺癌HER2免疫组化判断标准(2024版)》10，HER2低表达定义为HER2 IHC 1+或IHC 2+/原位杂交未扩增。在TNBC中，有部分患者会低表达HER2，其在亚洲女性中占比达47.72%，在西方人群中约为32%11。该类型患者过去无法从传统的抗HER2治疗中获益，但新型ADC药物的出现为该人群带来了新的希望。

德曲妥珠单抗(T-DXd)

T-DXd由HER2抗体、可裂解四肽连接子和拓扑异构酶I抑制剂组成11。III期DESTINY-Breast04研究纳入了63例HR-/HER2低表达患者，亚组分析显示，T-DXd组的中位PFS(8.5个月 vs. 2.9个月，HR=0.46)和中位OS(18.2个月 vs. 8.3个月，HR=0.48)均高于化疗组12。

维迪西妥单抗(RC48)

RC48由全人源化抗HER2抗体、组织蛋白酶可裂解的缬氨酸-瓜氨酸(vc)连接子和细胞毒药物甲基澳瑞他汀E(MMAE)组成13。Ⅰ期/Ⅰb期临床试验纳入了66例HER2低表达患者，其中HR-患者占比为9.1%，结果显示，在HER2低表达晚期乳腺癌患者中，RC48治疗的ORR为33.3%，中位PFS为5.1个月13。

三、靶向其他靶点的ADC药物

除了Trop-2 ADC和HER2 ADC外，针对其他靶点的ADC药物也为TNBC的治疗带来了新思考。

靶向HER3的ADC：约28%的TNBC病例表现出HER3表达水平升高14。HER3-DXd 是针对HER3靶点的ADC药物，I/II期临床试验结果显示，在53例TNBC患者中，HER3-DXd治疗的ORR为22.6%，中位PFS为5.5个月，中位mOS为14.6个月15。

靶向LIV-1的ADC：LIV-1蛋白同样是TNBC中高表达的一类跨膜蛋白。SGNLVA-001研究中，ladiratuzumab vedotin治疗显示出抗肿瘤活性，二线治疗晚期TNBC患者的ORR为28%16。

此外，针对Nectin-4、FRα、ROR2、EGFR等新靶点的ADC药物也正处于临床试验阶段14。

结语

ADC药物的蓬勃发展正在改变TNBC的治疗格局，推动其从“缺乏有效靶点”的治疗困境，走向“靶点多元化、治疗精准化”的新阶段。相信随着ADC药物不断的开发与创新，将为更多TNBC患者带来生存获益!