美国国立卫生研究院（NIH）共识评分系统（NCC）诊断肝脏GVHD是基于ALP、ALT和胆红素，且排除其他明确的鉴别诊断^[1]。但目前，肝脏cGVHD的诊断具有挑战性，因为肝酶和胆红素的升高是非特异性的，并且在移植后发生的许多肝胆疾病中都有可能升高。但准确的诊断是必不可少的，因为过度诊断可能导致不必要的免疫抑制治疗，并增加机会性感染的风险^[2]。目前，尚无研究评估肝脏cGVHD的临床和组织学标准之间的一致性。鉴于此，Yang AH等人开展了一项研究，旨在描述cGVHD中与肝功能障碍相关的不同肝损伤模式和细胞因子谱，评估肝脏cGHVD的临床和组织学结果的一致性，并探索肝cGHVD的预测因素^[3]。

研究方法

该前瞻性横断面研究招募有cGVHD确诊病史的cGHVD患者。纳入来自NIH的302例患者（中位年龄为45岁）在NIH临床中心接受为期4天的评估。采用NCC诊断标准进行分析。此外，研究还进行了组织学、实验室检查以及肝损伤模式的特征分析。

cGVHD的诊断标准：NCC对8个器官进行器官特异性评分，包括皮肤、眼睛、口腔、肝脏、胃肠道、肺部、关节-筋膜和女性生殖道。轻度：仅1或2个器官（肺除外），所有器官最高分为1；中度：至少1个器官的最高得分为2，或3个或更多器官的最高分数为1或肺得分为1；重度：任何器官得分为3，或肺部得分≥2。如果ALT或总胆红素高于正常上限的3倍，并且其他因素不能完全解释这些异常，则可诊断为肝脏cGVHD。

肝损伤模式：肝细胞AST异常（>34 U/L）或ALT异常（>41 U/L），胆汁淤积伴碱性磷酸酶异常（>116 U/L）或GGT异常（>85 U/L）。

研究结果

基线特征

移植到cGVHD确诊的中位时间为217天（IQR：141-367天）。3/4的患者在移植后第1年内被诊断为cGVHD。大多数的患者因血液系统恶性肿瘤接受了移植。55%的患者接受清髓预处理。55%的患者接受HLA匹配的相关供者移植。在访视期，大多数人正在接受中等至高等强度的免疫抑制。69%的患者至少有一次肝脏检查结果异常。

NIH共识标准

应用NCC诊断时，受累器官中位个数为5个（IQR：3-6），其中皮肤是最常见的受累器官，占比79%，其次是眼睛77%，肺部76%。中位总分为8分（IQR：5-11），基于总体评分，重度cGVHD患者比例为70%，中度cGVHD患者为28%，轻度cGVHD患者为1%。根据NCC，50%（151例）的cGVHD患者肝脏受累。值得注意的是，患有肝脏GVHD的患者平均有4个其他器官受累。150例患者的肝脏cGVHD评分为0，99例评分为1，47例评分为2，2例评分为3。

实验室分析

①肝细胞损伤关联分析

在肝细胞损伤模式（ALT和AST升高）的患者中，肝酶异常与血小板计数较低、总胆红素较高显著相关，但与白蛋白和凝血酶原时间（PT）无关。肝酶异常也与铁蛋白、C3、总胆固醇和低密度脂蛋白（LDL）较高有关，但与甘油三酯或体重指数无关。就可用的细胞因子方面，肝酶异常与较高的血清淀粉样蛋白A（SAA）、IL15和纤维化诱导细胞因子MMP3和TGF-α相关（如表1）。

②胆汁淤积性肝损伤关联分析

在胆汁淤积性肝损伤患者中，白蛋白和PT降低与ALP和GGT异常显著相关，但血小板和总胆红素与肝酶不相关。ALP和GGT异常与炎症标志物C3、C反应蛋白、总胆固醇、低密度脂蛋白和甘油三酯升高显著相关，但与铁蛋白或体重指数无关。异常ALP和GGT与IFNg、IP10、MIG、IL6、IL7、IL10、IL13和TGFa的升高显著相关（P=0.001）（如表1）。

表1 实验室与肝损伤的肝细胞和胆固醇模式的相关性，平均值（SD）

③血小板关联分析

血小板个数临界值为150 x103，较低的血小板计数与较高的ALT、总胆红素水平、增加的门静脉直径以及较低的白蛋白显著相关。较低的血清C3和升高的铁蛋白也与较低的血小板计数显著相关。较低的血小板计数和白细胞计数之间无关联（如表2）。门静脉直径、ALT和胆红素的增加共同提示血小板计数与肝病独立相关，可能是由于一部分患者的门静脉高压发展所致。

表2 实验室检查与血小板计数的相关性，平均值（SD）

④组织病理学分析

共27例患者进行了组织病理学检测，其中4例为尸检样本。移植到活检的中位时间为654天（IQR：243-1161.50天）。16例（59%）的患者具有肝脏GVHD组织学特征，6例仅表现肝脏GVHD特征，而10例表现为伴有脂肪变性、铁过载、肝窦隙阻塞综合征和药物诱导的肝损伤的肝GVHD特征。在11例（41%）无肝脏GVHD的组织学特征的患者中，所有患者均表现出其他特征，包括结节性再生性增生（18%）、铁过载（82%）、脂肪变性（18%）、脂性肝（18%）、慢性肝炎（自身免疫性肝炎 vs. 药物性肝损伤）（18%）、脓毒症的胆汁淤积（9%）、乙型肝炎（9%）和药物性肝损伤（9%）（组织学结果如表3，示例如图1）。

表3 肝脏组织学结果

图1 非GVHD的病理学。（A） 慢性肝炎样门静脉炎症伴界面性肝炎。胆管（箭头）无损伤迹象（H&E，放大倍数x 400）。（B） 伴轻微炎症的脂肪变性（H&E，放大x 200）。（C） 中度肝细胞和网状内皮铁积聚（铁染色，放大x 200）。（D） 结节性再生性增生伴有宽肝细胞板的圆形结节（网状蛋白，放大倍数x 200）

为了评估肝脏GVHD的临床和组织学特征之间的一致性，研究者使用了上述的NCC和组织学标准。从实验室检测值到活检的中位时间为461天（范围：6-4388天）。在16例临床疑似肝脏GVHD的患者中，仅50%（8例）的患者有肝脏GVHD的组织学证据。11例疑似无肝脏GVHD的患者中，仅27.3%的患者组织学无GVHD。肝脏GVHD的总体敏感性、特异性以及阳性和阴性预测值分别为50%、27.3%、50%和27.3%，Kappa =-0.23（95%CI：-0.59~0.13）。

⑤经活检证实的肝脏GVHD vs. 非肝脏GVHD的特征

在单变量分析中，肝脏GVHD与较高的ALP、总胆固醇和LDL相关（分别为P=0.012、0.024和0.030）（如表4）。在多变量逻辑回归中，ALP和总胆固醇与肝脏GVHD显著相关（分别为P=0.040和0.035）。ALP能够预测肝脏GVHD，ROC曲线下面积（AUROC）为0.7438（95%CI：0.55-0.94），最佳临界值为157 IU/L；总胆固醇能够预测肝GVHD，AUROC为0.7531（95%CI：0.56-0.95），最佳临界值为220 mg/dL；并且ALP和总胆固醇相结合的模型能够预测肝脏GVHD，AUROC为0.89（95%CI：0.77-1.00）（如图2）。在将总胆固醇以220 mg/dL的临界值纳入NCC后，敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为75%、25%、60%和33.3%。

表4 活检证实的肝脏GVHD vs. 与非肝脏GVHD特征（N=26，1例因实验室值缺失而被排除）

图2 预测肝GVHD的受试者的工作特征曲线

研究结论

总之，cGVHD中的肝酶异常是非特异性的，与肝脏GVHD的组织学证据相关性较差，这突出了组织学的重要性。细胞因子为肝脏cGVHD的发病机制提供了见解。血小板计数下降与肝病相关因素有关，包括门静脉直径，这可能提示肝病的进展。由此，强调了在自然病史研究中纳入这些因素的必要性，并使用肝活检来了解造血干细胞移植中肝功能障碍的发展，且开发更好的工具来降低肝脏cGVHD相关的发病率和死亡率。

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