在血液系统恶性肿瘤研究领域，基于实验室检测的疗效预测体系构建及其临床转化应用始终是研究者关注的核心命题。以急性髓系白血病（AML）为例，尽管近年来BCL-2抑制剂（维奈克拉）、FLT3抑制剂等新型靶向药物相继问世，但治疗缓解的个体异质性导致精准筛选获益人群成为亟待解决的临床难题。特别是针对维奈克拉为主的治疗方案，其疗效受表观遗传学改变、代谢通路异常等多因素调控，建立基于生物标志物的精准预测模型已成为优化治疗策略的关键突破方向。值得注意的是，目前针对AML开展的离体药物敏感性检测的前瞻性转化研究仍较为有限。VenEx试验是一项旨在评估离体维奈克拉敏感性与维奈克拉联合阿扎胞苷治疗AML临床结局相关性的前瞻性研究，研究结果近日发表于《Blood》，医脉通血液科对其进行整理解读，以飨读者。

研究方法

VenEx是一项开放标签的II期多中心试验，旨在评估离体药物敏感性试验的临床适用性，并探讨维奈克拉离体敏感性与阿扎胞苷-维奈克拉治疗临床结局之间的相关性。该研究招募了两组不同的参与者：（1）新诊断、既往未经治疗且不符合标准化疗条件的AML患者；（2）既往接受过治疗的继发性AML（sAML）或复发/难治性（R/R）AML患者。

主要终点：在表现为离体维奈克拉敏感性的受试者中，前3个治疗周期内达到的完全缓解（CR）/完全缓解伴不完全血液学恢复（CRi）率。关键次要终点是离体药物敏感性与总缓解率的相关性，总生存期（OS）和微小残留病（MRD）。

图1

研究结果

在2020年2月12日至2022年4月13日期间，VenEx试验最终纳入分析104例患者，其中，46%（48例）为新诊断或既往未经治疗的sAML，54%（56例）为既往接受过治疗的sAML或R/R AML。

表1

在离体敏感患者中，初治AML患者的CR/CRi率为85%，而R/R/sAML患者为62%（21/34）。初治AML患者的ORR（包含形态学无白血病状态[MLFS]）为93%（37/40），R/R/sAML组为82%（28/34）。在离体耐药初治患者中，CR/CRi率和ORR分别为38%（3/8）和63%（5/8）；而离体耐药的R/R/sAML组则未观察到任何治疗应答（图2A-B）。

在初治AML患者中，离体敏感亚组的中位OS为28.7个月（95%CI, 15.5-NA），而耐药亚组仅为5.5个月（95% CI, 2.9-NA），组间差异具有统计学意义（P = 0.0017）（图2C）。R/R/sAML患者的中位OS分别为9.7个月（95% CI, 7.7-14.6个月）和3.3个月（95% CI, 1.3-4.7个月），差异亦显著（P = 0.0002）（图2D）。

图2

研究结论

VenEx试验表明，将离体药物敏感性检测整合至临床实践具有可行性，能够有效识别从维奈克拉治疗中获益的AML患者，未来或可显著影响AML治疗的个体化选择及临床结局。

Kytölä团队通过前瞻性VenEx试验证实，维奈克拉离体药物敏感性检测对老年AML患者接受维奈克拉联合阿扎胞苷（Ven-Aza）方案治疗后的缓解预测及OS评估具有重要的临床价值。该研究纳入了初治AML患者以及复发/难治性AML患者。研究结果显示，Ven-Aza方案在初治AML患者中疗效较显著，约2/3的患者达到了CR或CRi；然而，在继发性或复发性AML患者中，治疗后缓解率则较低，CR/CRi率仅为21%至40%。因此，通过筛选可能在Ven-Aza方案治疗下获得缓解的患者亚群可能有助于临床获益。基于药物敏感性评分（DSS）分层后，该离体药物敏感性检测呈现出良好的阳性预测值和阴性预测值。

在具有里程碑意义的Beat AML多中心研究中，研究者基于分子和/或细胞遗传学特征的显性克隆设计了10项子研究。该试验共纳入了487例患者，其中224例患者在子研究组中接受了治疗，103例患者接受了标准治疗，其余患者则接受了替代疗法或姑息治疗。结果显示，子研究组患者的生存获益优于标准治疗组，但同时也揭示单纯靶向显性克隆尚不足以显著改善AML整体预后。因此，领域内研究者认为，直接进行药物敏感性试验可能成为个体化治疗决策的关键。

VenEx的II期临床试验由芬兰AML研究团队展开，该研究共纳入了104例患者，其中包括48例初治患者、39例复发/难治性（R/R）患者以及17例既往接受过治疗的继发性AML（sAML）患者，共有102例患者的测试结果可供分析。研究结果显示，对于新诊断AML患者，离体试验中对维奈克拉敏感的患者CR/CRi率为85%，中位OS为28.7个月；而对维奈克拉耐药的患者CR/CRi率仅为38%，中位OS为5.5个月（P = 0.0017）。对于复发/难治性和继发性AML患者，维奈克拉敏感组与耐药组的CR/CRi率分别为62%和0%，中位OS分别为9.7个月和3.3个月（P = 0.0002）。在所有对维奈克拉敏感的患者中，总体缓解率（ORR，包括CR、CRi和MLFS）为88%，这一数值也是该试验的阳性预测值，既往接受过HMA治疗的患者的结果也与此相似。综上所述，功能性精准检测体系能稳健预测各亚组CR/CRi、ORR和OS。此外，通过为研究参与者分配mPRS，VenEx药物敏感性试验在高获益风险和中获益风险mPRS组中进一步提高了对生存预测的准确性。

Kytölä团队的前瞻性临床试验成功验证了维奈克拉功能性精准检测的可靠性。该检测技术能够准确预测患者在Ven-Aza方案治疗下的缓解情况，为个体化治疗时机的选择及方案优化提供了重要的循证依据。