由中国医学科学院、北京协和医学院主办，中国医学科学院血液病医院、国家血液系统疾病临床医学研究中心等承办的“第二届中国血液学科发展大会(CASH 2022)”于2022年1月14-16日以线上形式隆重召开。本次会议以“强基础、重临床、促转化——构筑血液学创新发展新生态”为主题，邀请国内外血液领域顶级专家，共同分享血液学领域的现状和趋势，围绕我国血液学发展中的热点、难点和痛点进行深入探讨。会议邀请了美国杜克大学医学中心血液病诊断系主任Ken H. Young(何旭华)教授，以“血液系统疾病精准诊断——现况、发展与挑战”为题进行分享。

精准医学与精准诊断

何旭华教授表示，在过去的几年，血液学作为医学一个重要的领域，各项研究取得巨大的进展，极大改善了患者的生存，这些进展的一大助力来自血液疾病的精准诊断和精准治疗。精准治疗是在基因学和疾病机制的基础上阐明、发展出的一种有效治疗方案。精准诊断是精准医疗的核心部分，通过确定疾病的细胞起源、进行疾病分子学分层等，为医生在预测疾病预后、选择治疗方案、指导患者随访等方面提供支持，可贯穿于患者的整个治疗和随访过程。精准诊断需要充分运用多项检测方法，如疾病形态学检测、细胞学检测、基因二代测序等，帮助临床医生对疾病进行精准分类，探究疾病发病机制。另外，精准诊断也推进了临床新型药物的研究和试验进程，一系列新型靶向药物的问世，极大改善了患者的预后。

虽然精准诊断在血液疾病诊疗中逐渐推广和应用，但是目前精准诊断在临床的应用还存在困难，主要体现在：对于异质性高的疾病，新型标志物检测尚不能满足实现个性化治疗的需求;对于细胞表型不明显、细胞起源不清晰的疾病，尚不能精准识别和判断等。这些困难要求病理学检测与患者临床表现、影像学检查结果充分结合，从而发挥前沿技术在患者临床治疗过程中的指导作用。

血液疾病的精准诊断

通过精准诊断，临床上不断探索疾病的病理过程和靶向药物，血液病患者的预后逐渐得到改善。何教授通过白血病、骨髓增殖性疾病和淋巴瘤详细讲解了精准诊断对血液疾病诊疗的重要性。

精准诊断和分类可以用于指导急性白血病的治疗，极大改善了患者的生存和预后。临床上按基因学改变，将急性髓系白血病分为九大类，分别有不同的基因型特点和预后表现(如图1)，且不同疾病类型的患者在治疗中对药物的敏感性不同，精准诊断能够为临床医生提供药物筛选和治疗方案的依据。不仅是急性髓系白血病，在其他髓系疾病，包括骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增殖性肿瘤(MPN)等少见疾病的诊疗中，精准诊疗同样可以帮助改善这些患者生存和预后。

图1

淋巴瘤作为一类全球性的恶性疾病，在国内外均受到广泛关注，尤其是NK细胞和T细胞相关的淋巴瘤，治疗难度大、诊断分型复杂、患者的预后较差，所以这些疾病的精准诊疗非常关键。在T细胞淋巴瘤的诊疗中，精准诊断重点在于检测细胞起源、细胞表型和基因表达，从而预测患者疗效。例如，使用FISH探针检测间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)基因表达，出现TP63突变的ALCL患者预后较差，而DUSP22突变的ALCL患者预后较好(如图2)。B细胞淋巴瘤的治疗同样需要精准诊断的助力，尤其是高级别B细胞淋巴瘤(HGBL)。HGBL的一大特点是疾病的异质性强，不同亚型存在不同的形态学特点、分子学特点，临床上使用二代测序或单细胞测序即可实现精准的判断。目前HGBL的二代测序检测基因panel不断扩增，为实现全方位的基因学分析打下良好基础，为医生在分子水平上对疾病进行精准分类提供依据。

图2

精准诊断能够贯穿于患者的诊断、治疗、随访全过程，如微小残留病灶(MRD)检测可用于患者疗效的评价中。针对近万例AML患者生存数据的研究证明，MRD阳性患者的总生存期(OS)和无病生存期(DFS)显著低于MRD阴性的患者(图3)。患者随访时检测MRD可以为临床治疗和疾病管理提供指导意义。

图3

尽管血液病患者通过精准诊疗，大多能实现治愈的效果，但也会有患者复发。无论哪一种疾病患者出现复发，都需要进行与常规诊断同样的全面、精准的分析，并与原始诊断比较，评估患者的治疗反应，寻找复发原因。此外，除了患者群体，精准诊断也可以推广到健康人群或亚健康人群，通过疾病筛查，实现疾病的早诊断、早治疗。

精准诊断的系统性考虑

精准诊断对于血液肿瘤治疗具有重要意义，那么在临床上该如何有效利用精准诊断指导疾病治疗呢?何旭华教授分享了5条注意事项：

1. 有些肿瘤的形态学特点相似，如弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和HGBL，需要结合基因表型和分子学机制;

2. 有些肿瘤的临床表现相似，例如患者都出现了颈部或腹部的肿块，但可能不是同一种疾病，需要对其进行全面充分的临床评估;

3. 肿瘤存在异质性，即使诊断为同一疾病，但由于细胞起源不同，基因表达不同，导致患者预后不同，需考虑不同治疗方案;

4. 治疗需充分考虑肿瘤微环境，因为在血液、骨髓或淋巴微环境中，不仅存在肿瘤细胞，也存在众多免疫细胞参与疾病的发生发展;

5. 疾病治疗是循序渐进的过程，从患者初诊到复发难治，可能出现耐药性、基因学改变等，所以需要对患者进行密切的随访，及时对出现耐药的患者采用新一代药物或新治疗方案。

除此之外，何旭华教授还强调，精准诊疗应该体现在精准医学、精准肿瘤学管理之中，贯穿于患者的整个治疗和随访过程。医生需要依据各项检查结果制定患者的治疗方案，且对患者的预后有一定掌握。若患者未达到预期的疗效，则医生需对患者重新评估，不断探索新的更精准的治疗方案。这也意味着精准诊断的管理需要标准化的过程，即样本采集、实验室检测、大数据分析，需保证质量的控制，包括整个过程涉及的医生和科研人员，同样需要高质量的监控。未来，肿瘤微环境检测在精准诊断中的应用需要进一步研究，因为微环境因素可能是患者出现耐药性的一个重要机制，是否能够提出新的治疗方法，还需要药代学、药动学、肿瘤代谢等多方面的研究。

精准诊断依赖医生和科研人员对疾病诊疗指南和WHO疾病分类标准的充分理解，以及对疾病的精准判断。医生需要充分利用分子学和遗传学的检测方法，全面完整地掌握疾病发生和发展机制，通过精准诊断判断患者预后状况和治疗反应，对患者进行有效的跟踪和随访。科研人员需要将研究与临床需求紧密结合，探索临床未解决的问题，不断推进血液学领域的进步。

总结

精准诊断是精准医疗的核心，可贯穿于患者的疾病诊疗全过程。精准诊断的快速发展帮助临床不断探索疾病的病理过程并发现潜在的治疗靶点，极大改善了血液肿瘤患者的生存和预后，同时强力推动了血液学研究的高质量发展。最后，何旭华教授表示，精准医疗的目的是强调个性化治疗，帮助患者战胜疾病，提升患者生活质量，改善患者生存，期待未来精准诊断在血液肿瘤治疗中发挥越来越重要的作用。

何旭华 教授