伯基特白血病/淋巴瘤(BL)和高级别B细胞淋巴瘤(HGBL)是侵袭性淋巴瘤，具有相似的组织学和生物学特征，中枢神经系统(CNS)受累的发生率较高。BL的标准治疗方法是使用利妥昔单抗的高剂量化学免疫疗法和CNS定向治疗，如大剂量甲氨蝶呤(MTX)和阿糖胞苷(Ara-C)。HGBL的最佳治疗方法仍不确定。剂量调整(DA)-依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺和阿霉素(EPOCH)方案提高了增殖性淋巴肿瘤的疗效，同时限制与BL化学免疫治疗的有关的毒性。与利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松方案相比，它在侵袭性淋巴瘤(包括HGBL和BL)患者中显示出良好的疗效和耐受性，而在弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中没有改善预后。

DA-EPOCH-利妥昔单抗(EPOCH-R)方案不包括CNS定向治疗，因此可能不适合CNS复发风险较高的患者，如基线有骨髓(BM)或CNS受累的患者。相比之下，hyper-环磷酰胺、长春新碱、阿霉素和地塞米松加利妥昔单抗(CVAD-R)方案则包括了4个周期的大剂量MTX和Ara-C，以及共16次的鞘内化疗(IT)。研究者进行了相关研究，报告了hyper-CVAD-R在BL和HGBL患者(尤其是复发患者)中的长期的安全性和有效性。

研究方法

2000年1月至2018年1月期间，研究者对102例初诊后接受hyper-CVAD-R方案治疗的BL或HGBL患者进行了回顾性研究。入组标准包括：年龄≥15岁、美国东部肿瘤协作组(ECOG)状态评分≤3。对高龄、器官功能障碍或存在艾滋病毒的患者没有限制。在102例患者中，54例被确认为BL，25例被确认为HGBL，23例因资料不足不能确诊为BL或HGBL而被排除。

患者接受Hyper-CVAD与高剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷交替治疗。对于有基线CNS受累的患者，每周进行两次IT治疗，直到病变清除，然后每周进行4次，之后恢复预防治疗。研究者评估了完全缓解(CR)率、无复发生存(RFS)、总生存(OS)和复发累积发生率(CIR)。

研究结果

在BL和HGBL患者之间没有观察到差异。中位年龄为44岁;25%的患者年龄超过60岁。11例患者(13%)为HIV阳性。54例患者(73%)有骨髓受累，22例(28%)有CNS疾病。3例患者接受了颅内放射治疗。在25例HGBL患者中，7例(28%)为双重打击淋巴瘤(均有BCL2重排)。

在75例可评估的患者中，CR率为91%(BL 96%;HGBCL 79%;P = 0.16)，30天死亡率为3%。有21例CR患者死亡(28%，中位年龄56岁[范围：22-77])。大多数CR患者的死亡(76%)与治疗有关，主要是感染(48%)和继发髓系恶性肿瘤(19%)。

中位随访50个月，33例患者(42%)保持CR且存活(23例BL，10例HGBL)。有1例复发的患者(第一次CR[CR1]持续时间为6年)在使用DA-EPOCH-R抢救后的第二次CR(CR2)中仍然存活了5年以上。5年的OS率和RFS率分别为52%(BL 55%;HGBL 44%;P = 0.86)和58%(BL 59%;HGBL 57%;P = 0.62)(图1A-B)。≥60岁的患者(OS 30% vs 59%，P < 0.01;RFS 38% vs 65%，P < 0.01，图1C-D)和基线CNS受累患者(OS 23% vs 63%，P < 0.01;RFS 26% vs 71%，P < 0.01，图1E-F)的5年OS率和RFS率较低。在年龄<60岁、无CNS或骨髓受累的患者中(n = 19;10例BL和9例HGBL)，5年OS率和RFS率分别为68%和86%。BL国际预后指数较高的患者预后较差。BL国际预后指数低、中、高的患者对应的5年OS率分别是83% 、67%、42%，5年RFS率分别是91%、80%、45%。

图1 伯基特白血病/淋巴瘤和高级别B细胞淋巴瘤患者接受hyper-CVAD联合利妥昔单抗治疗的结果

对年龄、ECOG状态评分、乳酸脱氢酶、CNS疾病和HIV状态进行调整的多变量分析显示，只有年龄和基线时CNS疾病与较差的OS(两者均P<0.01)和RFS(P分别为0.02和<0.01)独立相关。当多变量分析仅限于CNS疾病患者时，ECOG状态评分对OS有预测作用。CIR为21%(BL 14%;HGBCL 37%，P = 0.06)，基线BM(27% vs 0%;P = 0.02)或CNS(42% vs 12%;P < 0.01)受累的患者更高(图1G-H)。复发的中位时间是75个月(范围：0.5-228.1个月)。

4例患者在诊断后中位5.6个月(范围：7.1-11.3)时出现CNS复发，其中3例基线时有CNS疾病。所有4例都在CNS复发后的中位2.5个月内死亡。5年的CNS CIR为6%(BL 4%;HGBL 11%;P = 0.31)。基线CNS受累是CNS复发相关的主要因素(P = 0.03)。在基线有CNS受累的22例患者中，有3例CNS复发，有18例死亡，死因是疾病(N = 10)、感染(N = 5，除1例外均为CR)、毒性(N = 1)和未知(N = 2)。在22例CNS受累的患者中，调整了年龄、ECOG状态评分、乳酸脱氢酶和HIV状态的多变量分析显示，ECOG状态评分对OS有预测作用。

研究结论

对采用hyper-CVAD-R方案治疗的BL和HGBL患者进行长期随访结果支持了高剂量方案在预防CNS复发方面的有效性，尤其是在高危患者中。没有CNS或骨髓疾病的<60岁的患者有最佳预后(5年OS率、RFS率和CIR分别为68%、86%和0%)。当按年龄和疾病风险进行分层时，研究结果似乎与之前报道的其他方案类似。